综述：打破壁垒：工程化开发下一代细胞穿透肽以实现更高效的细胞内递送

《International Journal of Peptide Research and Therapeutics》：Breaking the Barrier: Engineering Next-Generation Cell-Penetrating Peptides for Enhanced Intracellular Delivery

摘要

目的

细胞穿透肽（Cell-penetrating peptides, CPPs）是一种多功能递送载体，可用于将治疗性物质输送到细胞膜内部。然而，它们的临床应用受到诸多限制，包括内体逃逸效率低、组织选择性不足、蛋白水解稳定性差以及安全性问题。本文综述了近年来在CPP工程方面的进展，旨在克服这些障碍并提高细胞内递送效果。

方法

本文全面回顾了CPP的分类、结构工程、细胞内化、内体逃逸以及体内稳定性的最新研究进展。同时涵盖了新兴的治疗应用、处于临床研究阶段的候选药物以及用于肽设计的计算方法。

结果

在环化技术、肽链连接方式、富含组氨酸的序列设计以及响应性靶向机制方面的进展提高了CPPs增强细胞摄取能力、细胞内运输效率及递送选择性的潜力。基于CPP的平台已在核酸和蛋白质递送、基因组编辑、癌症治疗以及诊疗一体化（theranostics）领域展现出应用价值。此外，人工智能辅助的从头设计方法以及多功能肽骨架的开发为精确的细胞内递送提供了更多可能性。不过，内体捕获、全身毒性、药代动力学限制以及制造难题仍是CPPs临床应用的主要障碍。

结论

下一代CPP的研发需要采用一种综合方法，兼顾安全性、递送效率、可制造性和成本效益。分子工程、计算设计及靶向递送技术的持续进步将有助于推动基于CPP的治疗性药物的临床转化。