《Lung》：The Neuroanatomic Diagnostic Protocol: Evidence for a Necessary Update to the Clinical Framework for Managing Chronic Cough
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背景 慢性咳嗽（chronic cough）是一个具有挑战性的临床问题，并构成显著的未满足的全球疾病负担。部分患者的咳嗽可能与影响呼吸系统的疾病相关，包括哮喘（asthma）、鼻窦炎（rhinosinusitis）和胃食管反流病（gastroesophagea
背景 慢性咳嗽（chronic cough）是一个具有挑战性的临床问题，并构成显著的未满足的全球疾病负担。部分患者的咳嗽可能与影响呼吸系统的疾病相关，包括哮喘（asthma）、鼻窦炎（rhinosinusitis）和胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）。这为解剖诊断协议（Anatomic Diagnostic Protocol）的开发奠定了理论基础，该协议是一种基于病因学的慢性咳嗽管理算法，已在临床实践中应用超过50年。然而，尽管解剖诊断协议具有重要价值，许多患者对现有管理框架所推行的临床策略反应不充分，原因在于他们要么没有明显的致病疾病，要么其咳嗽经标准病因学治疗后仍未缓解（难治性慢性咳嗽，refractory chronic cough）。这一现状，加之咳嗽高敏感性综合征（cough hypersensitivity syndrome）作为大多数慢性咳嗽患者共有的一种统一性疾病的提出，为临床医生的日常实践增添了额外的复杂性。研究发现 研究人员提出神经解剖诊断协议（Neuroanatomic Diagnostic Protocol）及其背后的理论依据，这是对经典框架的一项适时且实用的更新建议，通过将迷走神经（vagus nerve）及其中枢环路视为慢性咳嗽有效评估和靶向管理中一个独立的解剖学考量因素，统一了咳嗽与常见病因学原因之间的已知关联、难治性慢性咳嗽的存在以及咳嗽高敏感性综合征的核心概念。
引言部分指出，慢性咳嗽定义为成人咳嗽持续超过8周，全球成人患病率约为6%–10%，许多患者尽管接受了大量医疗干预，仍持续咳嗽数年甚至数十年。部分患者的咳嗽与影响呼吸系统的疾病相关，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）、间质性肺病、支气管扩张、鼻部疾病和GERD。然而，相当数量的个体尽管经过广泛临床检查，仍无法识别出与潜在致病疾病或紊乱的明显关联。此外，许多具有可识别致病疾病的患者，在对假定致病条件进行有效治疗后，其慢性咳嗽仍然持续存在。过去十年间，对慢性咳嗽的理解迅速加深，机制研究揭示了慢性咳嗽患者存在的神经生物学功能障碍和病理变化，药物开发项目也在推进针对这些神经机制的新疗法。研究人员回顾文献，为适时且实用地更新解剖诊断协议构建论据，首先探讨该协议的优点与局限性以及常见疾病在促发迷走神经功能改变中的作用，然后从迷走神经功能原发障碍的角度审视咳嗽高敏感性的概念，最后综合这些概念提出管理慢性咳嗽患者的新方法。
原始解剖诊断协议部分回顾了该协议的历史。解剖诊断协议于20世纪70年代末主要在Irwin及其同事的工作基础上开发，代表着咳嗽管理方法的重大概念转变。该协议提出慢性咳嗽通常可追溯至影响咳嗽受体及其传入（感觉）神经通路解剖分布的特定疾病，而非将其视为非特异性症状。1981年Irwin等对49例连续且非选择的慢性持续性咳嗽患者采用基于解剖学和已知迷走咳嗽受体分布的结构化诊断方法进行前瞻性评估，报告所有患者均做出特定诊断，治疗成功率接近98%。此后的工作提供证据表明，在胸部X线正常且未使用ACE抑制剂的非吸烟者中，绝大多数慢性咳嗽可由上气道（鼻部）疾病、哮喘或嗜酸性气道疾病以及GERD解释。哮喘、鼻后滴漏综合征和GERD的"致病三联征"概念由此确立，这些疾病单独或联合可解释专科门诊中超过90%的慢性咳嗽病例。该工作的重要性在于慢性咳嗽此前被视为诊断上令人沮丧的症状且常被归为"特发性"。其演变发展为序贯算法并指导了临床指南，包括详细病史和体格检查、胸部影像学、上气道疾病评估、支气管激发试验、常见致病条件的经验性治疗试验、必要时鼻窦影像学或鼻镜检查，以及疑诊反流相关咳嗽时的24小时食管pH监测。图1概述了两种基本框架：病因学方法认为由于迷走神经的解剖分布，鼻、食管和气道疾病患者因疾病对迷走神经功能的影响而发生慢性咳嗽，此情况下迷走神经功能障碍继发于基础疾病；咳嗽高敏感性综合征则认为慢性咳嗽伴随对化学、机械和热刺激的反应性增高，由迷走神经及其中枢环路的功能紊乱或疾病所致，此情况下咳嗽可能是迷走神经功能的原发障碍。神经解剖诊断协议统一了这些框架，提出将气道疾病、鼻部疾病、食管疾病和原发性迷走神经高敏感性作为慢性咳嗽整体管理中的四个可治疗特征。
解剖诊断协议的局限性部分指出，尽管该协议对慢性咳嗽管理产生了重大影响，但随着方法受到更广泛审视，局限性逐渐显现。一项关切是初始报告的极高成功率主要来自高度专业化三级咳嗽门诊的非对照观察性研究，而独立研究者往往无法在更多异质性临床人群中重现报告的成功结果。Poe等报告虽然约88%的患者可识别潜在病因，但治疗反应的可预测性和成功率低于最初提出的水平。批评者还指出缺乏验证序贯经验性治疗策略的随机对照试验、转诊中心对选定患者人群的选择偏倚，以及循环诊断推理——即治疗后改善本身被用于回顾性确认诊断——这使得难以区分真正的因果机制与安慰剂效应、自发缓解、均值回归或非特异性治疗反应。GERD成为该协议中最具争议的方面之一。早期基于协议的研究提示经验性质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）治疗可产生显著临床改善，即使在没有典型GERD症状的情况下。然而随后的PPI安慰剂对照试验显示获益较为有限，且仅在具有消化系统症状的患者中观察到，这些发现挑战了酸反流是慢性咳嗽主要因果驱动因素的假设，并削弱了国际咳嗽指南中经验性PPI试验的推荐。鼻后滴漏综合征的诊断同样受到质疑，因缺乏客观诊断标准，转而依赖主观症状或对第一代镇静性抗组胺药的反应性，而后者本身也具有镇咳作用。这种不确定性促使术语向"上气道咳嗽综合征"转变，反映出对上气道疾病与慢性咳嗽之间机制认识不足且可能非因果性的逐渐认知。尽管存在不确定性，解剖诊断协议仍因其实用性而被广泛使用。然而报告表明多达40%的患者可能对现有管理框架所推行的临床策略反应不充分。这些不确定性往往导致在缺乏病因特异性症状或客观诊断证据的情况下重复经验性治疗试验的循环。由于咳嗽可能自发波动或独立于治疗而变化，症状改善可能被错误解读为诊断确认，导致患者经历漫长的医疗旅程而咳嗽原因未获明确解释。这种诊断不确定性本身可成为疾病负担的来源，延长医疗旅程并延迟有效管理，同时导致患者焦虑、抑郁、沮丧和生活质量受损，并增加医疗资源利用、不必要药物使用及社会经济成本。
原发性迷走神经功能障碍作为慢性咳嗽病因的证据部分首先讨论了咳嗽高敏感性。大多数慢性咳嗽患者可被视为患有单一诊断——咳嗽高敏感性综合征——这一概念从根本上挑战了对慢性咳嗽的理解。咳嗽高敏感性被广泛定义为由低水平热、机械或化学暴露触发的令人困扰的咳嗽，反映负责调控咳嗽的神经通路反应性的异常改变。该概念已进一步发展，认识到高敏感性的临床特征包括异常感觉的表达以及咳嗽过强（hypertussia）和咳嗽异常（allotussia）的证据。咳嗽过强描述对已知咳嗽刺激物的夸张咳嗽反应，而咳嗽异常指由通常不会诱发咳嗽的刺激所引发的咳嗽。超过95%的慢性咳嗽患者报告对环境触发因素异常敏感并伴有咳嗽和持续的咳嗽冲动感。因此，咳嗽高敏感性现被广泛视为慢性咳嗽的统一临床特征，无论起始病因如何。许多患者具体表现出喉部高敏感性特征，包括反常声带运动、肌张力性发声障碍、咽喉刺激和癔球感，提示喉部是异常感觉处理的关键部位。喉部接收可能是最密集的迷走感觉神经支配，是气道内高反射性部位。高敏感性还可更广泛地延伸至迷走神经区域，约25%的咳嗽高敏感性患者显示阳性Arnold神经咳嗽反射，而健康个体中该比例约为2%。临床前和临床研究强烈支持这一概念，表明咳嗽高敏感性涉及外周和中枢神经机制，包括迷走传入通路的敏化、脑干处理的改变以及负责咳嗽感知和抑制的高级皮层网络的功能障碍。炎症损伤、病毒感染、环境刺激物和潜在遗传易感性均被认为促成咳嗽通路中的异常神经反应性、损伤或适应不良的神经可塑性。C纤维在异常迷走感觉处理和慢性咳嗽中似乎发挥特别重要的作用，这些纤维通过表达一系列受体和离子通道介导伤害性和刺激性信号传导。此外，C纤维高度易于在炎症或神经损伤后发生敏化和结构重塑，这被认为促成过度激活以及异常感觉和持续咳嗽冲动的产生。中枢神经环路的变化也可能参与慢性咳嗽，形态学研究已识别出难治性慢性咳嗽患者大脑区域灰质厚度的改变。此外，咳嗽高敏感性与中脑神经活动过度增强以及咳嗽抑制所需中枢神经系统活动丧失相关。
喉部和胸部感觉异常部分指出，慢性咳嗽的疾病负担不仅由咳嗽动作本身引起，还由无法满足持续的异常咽喉或胸部感觉所致。感觉异常（paresthesia）指自发出现的或对通常不会引起显著感觉的刺激产生反应的异常感觉体验。在神经病学中，感觉异常经典地包括刺痛、烧灼、瘙痒、蚁行感、电击样感觉或众所周知的"针刺感"。糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛、多发性硬化、三叉神经痛和小纤维神经病等疾病均通过涉及外周神经损伤、脱髓鞘、感觉神经节功能障碍、异常离子通道活动或中枢敏化的机制产生异常感觉体验。感觉异常的生物学重要性在于其反映神经系统的异常活动。喉部或胸部感觉异常的存在是涉及迷走传入通路的异常感觉神经处理的证据。慢性咳嗽患者常描述多种异常咽喉或胸部感觉，包括搔痒、刺激、烧灼、瘙痒、干燥、阻塞感和胸部紧迫或压迫感。这些感觉在地理和临床上不同的患者人群中惊人地一致，提示共享的神经生物学机制。它们常局限于喉部但也可在胸部体验到，且常因咳嗽冲动感的升级而立即先于咳嗽发作。喉部感觉异常可能是该疾病的主要症状，而咳嗽是缓解感觉的次要现象。这些感觉体验常在没有主要喉部或气道结构病理的情况下发生，类似于神经系统其他部位观察到的神经病理性机制相关的感觉异常。例如，在神经病理性瘙痒综合征中，患者经历持续性瘙痒或蚁行性皮肤感觉，尽管没有皮肤病理，产生强烈的抓挠冲动。这与慢性咳嗽患者的喉部感觉异常、咳嗽冲动和咳嗽行为之间存在惊人的平行。在这方面，咳嗽和频繁清喉可能反映一种行为性尝试，即清除或"抓挠"喉部或缓解气道感觉，这些感觉常被患者描述为瘙痒或搔痒，由功能障碍的迷走感觉处理所致。
