mGluR1-ERK1/2信号通路可诱导神经元凋亡和坏死性凋亡（necroptosis），随后在实验性蛛网膜下腔出血后导致长期的神经功能障碍

《Metabolic Brain Disease》：mGluR1-ERK1/2 signaling pathway induces neuronal apoptosis and necroptosis then contributes to long-term neurologic deficits after experimental subarachnoid hemorrhage

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摘要

神经元凋亡和坏死性凋亡是蛛网膜下腔出血（SAH）后不良预后的关键因素。尽管代谢型谷氨酸受体1（mGluR1）在SAH后作为谷氨酸兴奋毒性的关键调节因子，但其在凋亡和坏死性凋亡以及下游信号通路中的双重调节作用仍尚待探究。研究人员利用Western blot和ELISA方法分析了动脉瘤性SAH（aSAH）患者的脑脊液（CSF）中的p-ERK1/2水平。通过血管内穿孔建立了大鼠SAH模型，并分别使用mGluR1拮抗剂JNJ16259685、mGluR1激动剂Ro677476或ERK1/2抑制剂PD98059进行治疗。评估方法包括Western blot、免疫荧光、共免疫沉淀（Co-IP）、碘化丙啶（PI）染色和TUNEL检测。长期神经功能缺损通过改良的Garcia评分、足部错误测试、前肢放置测试、旋转棒测试和Morris水迷宫进行评估。在体外实验中，HT22细胞被半胱氨酸刺激以模拟SAH情况。通过核质分离和荧光共定位技术研究了p-ERK1/2的核转定位情况。Western blot和ELISA结果显示，正常血压（NPH）患者的CSF中未检测到p-ERK1/2，而在aSAH患者的CSF中明显存在，且预后不良的aSAH患者CSF中的p-ERK1/2水平升高。在大鼠SAH模型中，p-ERK1/2水平显著升高，并受到mGluR1干预的影响；Co-IP实验表明mGluR1与p-ERK1/2发生相互作用，这一结论也得到了免疫荧光共定位的结果支持。在体外SAH模型中，mGluR1的调控改变了p-ERK1/2的亚细胞定位和核转定位。此外，使用JNJ16259685或Ro677476干预mGluR1可以影响SAH引发的活性caspase 3、活性caspase 9、p-RIP1、p-RIP3、p-MLKL的表达，以及基底皮层的TUNEL阳性细胞数量。长期的感觉运动缺陷和空间参照记忆障碍通过改良的Garcia评分、足部错误测试、前肢放置测试、旋转棒测试和Morris水迷宫进行评估，这些现象可被ERK1/2抑制剂PD98059所抑制。本研究表明mGluR1通过ERK1/2信号通路在凋亡和坏死性凋亡中起双重调节作用，并导致SAH后的长期神经功能缺损。

神经元凋亡和坏死性凋亡是蛛网膜下腔出血（SAH）后不良预后的关键因素。尽管代谢型谷氨酸受体1（mGluR1）在SAH后作为谷氨酸兴奋毒性的关键调节因子，但其在凋亡和坏死性凋亡以及下游信号通路中的双重调节作用仍需进一步研究。研究人员使用Western blot和ELISA方法分析了动脉瘤性SAH（aSAH）患者的脑脊液（CSF）中的p-ERK1/2水平。通过血管内穿孔建立了大鼠SAH模型，并分别使用mGluR1拮抗剂JNJ16259685、mGluR1激动剂Ro677476或ERK1/2抑制剂PD98059进行治疗。评估方法包括Western blot、免疫荧光、共免疫沉淀（Co-IP）、碘化丙啶（PI）染色和TUNEL检测。长期神经功能缺损通过改良的Garcia评分、足部错误测试、前肢放置测试、旋转棒测试和Morris水迷宫进行评估。在体外实验中，HT22细胞被半胱氨酸刺激以模拟SAH情况。通过核质分离和荧光共定位技术研究了p-ERK1/2的核转定位情况。Western blot和ELISA结果显示，正常血压（NPH）患者的CSF中未检测到p-ERK1/2，而在aSAH患者的CSF中明显存在，且预后不良的aSAH患者CSF中的p-ERK1/2水平升高。在大鼠SAH模型中，p-ERK1/2水平显著升高，并受到mGluR1干预的影响；Co-IP实验表明mGluR1与p-ERK1/2发生相互作用，这一结论也得到了免疫荧光共定位的结果支持。在体外SAH模型中，mGluR1的调控改变了p-ERK1/2的亚细胞定位和核转定位。此外，使用JNJ16259685或Ro677476干预mGluR1可以影响SAH引发的活性caspase 3、活性caspase 9、p-RIP1、p-RIP3、p-MLKL的表达，以及基底皮层的TUNEL阳性细胞数量。长期的感觉运动缺陷和空间参照记忆障碍通过改良的Garcia评分、足部错误测试、前肢放置测试、旋转棒测试和Morris水迷宫进行评估，这些现象可被ERK1/2抑制剂PD98059所抑制。本研究表明mGluR1通过ERK1/2信号通路在凋亡和坏死性凋亡中起双重调节作用，并导致SAH后的长期神经功能缺损。

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