《Frontiers in Immunology》：Immune dysregulation in recurrent in-stent restenosis: mechanisms, biomarkers, and therapy
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复发性支架内再狭窄（recurrent in-stent restenosis, RISR），定义为在同一支架部位发生两次或以上管腔再狭窄，尽管血运重建技术成功，仍是当代介入心脏病学中最棘手的问题之一。该病影响相当比例的多支冠状动脉病变患者，其重复血运重建的校
复发性支架内再狭窄（recurrent in-stent restenosis, RISR），定义为在同一支架部位发生两次或以上管腔再狭窄，尽管血运重建技术成功，仍是当代介入心脏病学中最棘手的问题之一。该病影响相当比例的多支冠状动脉病变患者，其重复血运重建的校正风险约为首次再狭窄的两倍（校正HR 2.09）。传统模型将再狭窄主要视为机械性现象，然而相同的手术技术与病变准备在不同个体间产生截然不同的结果，提示存在现行范式未能捕捉的生物学决定因素。本综述审视了证据，表明免疫失调可能是RISR的一个潜在重要且可靶向治疗的驱动因素，尤其侧重于多支血管病变。研究人员综合了人体生物标志物研究、临床前机制实验及临床试验数据，构建了一个整合的五重打击模型，涵盖系统性免疫预激活、累积性机械损伤、生物材料超敏反应、放大化的血管周围脂肪炎症及消退通路受损。实验研究表明，NLRP3炎症小体活化、内皮细胞焦亡、训练免疫及T细胞亚群失衡均促进新生内膜增生，而转化分析则将常规炎症指标——包括系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）、白蛋白与球蛋白比值（albumin-to-globulin ratio, AGR）及甘油三酯-葡萄糖指数（triglyceride-glucose index, TyG）——与升高的再狭窄风险相关联。针对非选择性心血管人群的抗炎试验产生了矛盾的结果；研究人员将这些不同结局归因于人群选择、终点设定、支架时代及背景治疗的综合作用，而非仅由患者选择决定。在此基础上，研究人员勾勒出一种分层免疫表型分型策略，涵盖常规血液学、流式细胞术、自身抗体与细胞因子谱分析及高维蛋白质组学，并提出一种以内型为指导的治疗算法，围绕生物标志物指导的患者筛选、限时疗程、机制匹配的药物选择及结构化安全监测进行组织。该算法是一个需要前瞻性验证的研究框架。研究人员得出结论，基于内型的免疫调节——而非不加区分的抗炎治疗——是改善复发性再狭窄预后最可信的路径，而纳入免疫分层的专门随机对照试验现已成为该领域的优先事项。
1 引言
冠状动脉疾病仍是全球首要死因，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）在过去四十年重塑了阻塞性动脉粥样硬化的管理。第二代药物洗脱支架已将简单病变的造影再狭窄率降至约5%-10%，但复发性支架内再狭窄（RISR）仍使相当比例的复杂手术复杂化。复发性再狭窄的重复血运重建校正风险约为首次发作的两倍，每次复发都与心绞痛复发、反复住院及心肌储备和治疗选择逐步下降相关。本文明确了两个定义：支架内再狭窄（in-stent restenosis, ISR）指支架节段的首次再狭窄；复发性支架内再狭窄指同一部位发生两次或以上再狭窄。综述聚焦于多支冠状动脉病变（multivessel coronary artery disease, MVD）患者的RISR。传统解释认为再狭窄本质上是机械性的，但这一范式无法解释若干一致观察：相同技术和可比病变解剖在不同个体间产生显著不同的再狭窄结果；系统性炎症状态如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和糖尿病带来明显升高的再狭窄风险；部分患者在再次干预后数月内出现弥漫性、快速进展的再狭窄，常同时累及多个支架节段。同期，炎症已从伴随现象转变为动脉粥样硬化生物学的核心驱动因素。在此背景下，免疫失调成为RISR发病机制中合理且被低估的组成部分。本综述评估了免疫失调作为RISR重要且可靶向治疗贡献因素的证据，提出了整合的五重打击致病模型，并设定了解决悬而未决问题的实验和试验方向。
2 RISR的临床与流行病学负担：PCI术后残余炎症风险的范例
多支冠状动脉病变存在于约40%-60%接受当代PCI的患者中，是ISR最强的独立预测因子之一。一项回顾性队列显示，多支血管受累在发生ISR的患者中占77.8%，而未发生者中占40.0%，校正后OR为2.80。RISR是最严重的不良血管愈合表型，受影响患者倾向于聚集心血管危险因素、携带高系统性炎症负荷、发展弥漫性再狭窄，且每次再干预后加速。血管内超声和光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）可将机械性表型与生物学新生内膜增生区分开，但即使高分辨率成像也无法判断新生内膜代表非特异性愈合还是失调的免疫介导组织修复。当代实践依赖药物洗脱支架或药物涂层球囊，这些工具解决了再狭窄的机械性和抗增殖维度，但未触及免疫轴。在MVD中，弥漫性动脉粥样硬化负荷、累积性血管器械操作和系统性炎症汇聚成自我维持的循环，纯机械策略无法中断。
3 构成残余血管风险的先天免疫机制
先天免疫系统是对组织损伤的第一响应者，其激活模式决定了血管愈合轨迹。单核细胞募集和巨噬细胞极化是血管损伤反应的核心，早期M1主导地位持续内皮激活并放大白细胞募集，而及时转向M2则支持组织修复。NLRP3炎症小体已成为整合支架损伤产生的多种危险信号的分子平台，遗传和药理学证据支持其在损伤诱导的血管重塑中的作用。更直接的证据通过内皮细胞焦亡将NLRP3轴与支架损伤本身联系起来，在一项支架植入模型中，血清IL-1β和IL-18随时间升高，而受损节段的内皮细胞显示NF-κB P65、NLRP3、caspase-1和gasdermin D（GSDMD）级联的协调激活。中性粒细胞通过形成中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps, NETs）参与受损血管壁，在冠状动脉支架血栓形成患者中，约四分之一的血栓抽吸物中鉴定出NETs。对复发最令人信服的解释来自训练免疫：先天免疫细胞和血管结构细胞在短暂刺激后通过表观遗传重编程获得长期促炎记忆。这一机制几乎完美映射到RISR的临床模式上。补体激活在再狭窄文献中受到的关注不足，动脉损伤暴露胶原等触发经典和凝集素途径，产生的C3a和C5a片段是强效白细胞趋化因子。
4 适应性免疫失调与生物材料超敏反应
适应性免疫系统将先天警报转化为抗原特异性的持久反应。T淋巴细胞通过亚群分化和细胞因子分泌塑造血管反应，Th1/Th17极化促进新生内膜增生，而调节性T细胞（Tregs）通过IL-10和TGF-β提供保护。RACHEL试验提供了迄今为止ISR患者最详细的免疫谱分析，发现ISR与循环血管生成T细胞和内皮祖细胞减少相关，同时伴有CD4+CD28nullT细胞扩增。B淋巴细胞通过抗体依赖和非抗体依赖两种途径发挥作用，一项812名患者的队列研究发现B细胞百分比是ISR的独立危险因素。自身免疫是复发性再狭窄中被低估的促成因素，抗磷脂抗体加速新生内膜形成，在药物洗脱支架植入患者的前瞻性队列中，抗磷脂抗体阳性与12个月随访时的ISR独立相关。超敏反应构成独特的免疫病理学表型，以嗜酸性或淋巴细胞的炎症、延迟愈合、纤维蛋白持续存在和过度新生内膜为特征。金属过敏，特别是对镍、铬或钼合金的过敏，已在特定病例中被证实。生物学性别以根本性但研究不足的方式改变免疫反应和血管愈合，女性表现出更强的适应性免疫但自身免疫易感性增加。免疫衰老随年龄增长逐渐耗竭初始T细胞，扩增记忆和衰老群体，并将平衡转向RACHEL在ISR患者中鉴定的CD28null细胞毒性表型。
5 五重打击框架：调和抗炎心血管试验的异质性结局
研究人员提出了一个整合的五重免疫-机械框架：第一重打击是系统性免疫预激活，MVD患者携带预先存在的免疫失调；第二重打击是累积性机械损伤，多支血管干预使患者经历不同冠状动脉床的重复损伤事件；第三重打击是生物材料超敏反应和异物反应；第四重打击是放大化的旁分泌炎症，多支病变血管周围的血管周围脂肪组织（perivascular adipose tissue, PVAT）产生增强的炎症微环境；第五重打击是消退受损，以缺陷性胞葬作用为中心。该框架解释了机械范式单独无法解释的现象，并带有治疗推论：如果在非选择性人群中测试单一抗炎药物，预期会失败。需要区分三个时间进程，因为它们携带不同的免疫生物学和不同的治疗窗口：早期新生内膜增生以平滑肌/细胞外基质为主并由炎症驱动；晚期再狭窄以新生动脉粥样硬化为特征；延迟的超敏反应介导的愈合表现为持续性嗜酸性和淋巴细胞炎症。
6 用于残余炎症风险分层的四层人群免疫表型分型
如果免疫内型驱动复发，那么识别它们就成为核心临床问题。系统性免疫炎症指数（SII）整合了血栓-炎症激活与相对免疫抑制；白蛋白与球蛋白比值（AGR）捕获慢性炎症-营养轴；甘油三酯-葡萄糖指数（TyG）作为胰岛素抵抗的替代指标；脂蛋白(a)[Lp(a)]通过氧化磷脂承载、内皮激活和促血栓信号将致动脉粥样硬化负荷与血管炎症联系起来。研究人员提出了一种四层逐步免疫表型分型策略：第一层为代谢-炎症筛查层，适用于正在接受内型评估的ISR/RISR患者；第二层针对持续性或复发性病例，加入流式细胞术淋巴细胞亚群分析；第三层针对难治性或极早期复发，包括自身抗体面板、细胞因子谱分析和金属过敏检测；第四层保留给研究场景，纳入高维方法。该策略是分级设计的，对于大多数首次ISR的MVD患者，第一层标志物提供充分的风险分层。
7 内型引导的免疫调节与治疗窗口范式
抗炎靶向在心血管疾病中的治疗转化一直充满矛盾。CANTOS证明了IL-1β抑制在高C反应蛋白患者中的获益；CIRT发现低剂量甲氨蝶呤在非选择性梗死后患者中无益；COLCOT和LoDoCo2显示秋水仙碱降低复合心血管终点；最相关的随机ISR证据是Deftereos试验，在裸金属支架时代的糖尿病患者中，秋水仙碱组造影ISR为16%对比安慰剂组的33%。正在进行的AI-ISR试验是首个在当代DES时代RISR中的直接检验。研究人员提出将这些药物部署在一个由四个要素定义的免疫调节治疗窗口内：生物标志物指导的患者选择、限定于早期炎症阶段的限时疗程、与内型匹配的药物选择以及积极的安全监测。设备层面的免疫调节提供了一种替代且可能更安全的途径，CD31模拟涂层和外泌体洗脱支架在临床前模型中显示出前景。基于整合框架，研究人员提出了一个四步临床决策算法：第一步对所有RISR患者进行表型分类；第二步是分层免疫表型分型；第三步是内型匹配治疗；第四步是监测和随访。
8 证据局限性与优先转化研究方向
现有证据基础存在重大局限：多数机制研究源自动物模型或体外系统，在人再狭窄组织中的直接证明有限；生物标志物文献以回顾性、单中心设计为主，截止值存在异质性；RISR中的专门免疫表型分型研究样本量小；免疫调节治疗的临床证据主要基于病例系列和个案报告；五重打击模型仍需正式验证；MVD论点仅基于一个小型回顾性队列。这些局限性定义了研究议程：需要进行人组织研究、前瞻性多族群生物标志物验证以及嵌入免疫分层的随机试验。
9 结论
多支冠状动脉疾病的复发性支架内再狭窄无法完全由机械因素解释。来自分子生物学、动物模型、人类生物标志物研究和治疗病例报告的汇聚证据支持免疫失调作为一个潜在重要且可靶向治疗的贡献因素。整合系统性免疫预激活、累积性机械损伤、生物材料超敏反应、血管周围脂肪炎症和消退通路受损的五重打击模型解释了MVD患者的独特脆弱性，并调和了失败抗炎试验的悖论。常规炎症指标结合分层免疫表型分型提供了从筛查到内型识别的可行路径，治疗窗口范式提供了干预框架。基于内型而非不加区分的抗炎治疗是可信的前进道路，纳入免疫分层的随机试验现已成为该领域的优先事项。
