《American Journal of Hematology》：Ravulizumab Shows Favorable Survival and Improves Clinical Markers in Children With HSCT-TMA: Results of a Phase 3 Trial
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背景：造血干细胞移植相关血栓性微血管病（HSCT-TMA）是一种罕见、危及生命的并发症，可导致多器官衰竭和死亡。ALXN1210-TMA-314是一项全球性、III期、开放标签、单臂试验，评估了C5抑制剂ravulizumab治疗儿童HSCT-TMA的疗效（N
背景：造血干细胞移植相关血栓性微血管病（HSCT-TMA）是一种罕见、危及生命的并发症，可导致多器官衰竭和死亡。ALXN1210-TMA-314是一项全球性、III期、开放标签、单臂试验，评估了C5抑制剂ravulizumab治疗儿童HSCT-TMA的疗效（NCT04557735）。方法：符合条件的参与者年龄为≥28天至<18岁，在HSCT后12个月内发生HSCT-TMA，且尽管进行了初步管理，TMA仍持续≥72小时。参与者在为期26周的治疗期间接受基于体重的ravulizumab加最佳支持治疗，随后进入26周的随访期。方案定义的主要终点是治疗期间的完全TMA缓解。关键次要终点包括单个TMA缓解组分（蛋白尿、血小板和乳酸脱氢酶/裂红细胞）、总体生存期（OS）和安全性。结果：在41名入组参与者中（平均年龄7.6岁；51.2%为女性），28人（68.3%）完成了治疗，24人（58.5%）完成了研究。在治疗期间，7人（17.1%）达到完全TMA缓解，22人（53.7%）达到部分TMA缓解；29人（70.7%）在≥1项TMA缓解组分上得到改善。估计OS在第100天为92.6%，第26周为87.2%，第52周为73.4%。治疗期间，研究者评估认为与ravulizumab相关的严重治疗期不良事件发生率较低（3名参与者，7.3%）；未发现新的安全性信号。未报告脑膜炎球菌感染。结论：在这项针对儿童HSCT-TMA患者的全球III期试验中，ravulizumab治疗带来了优异的OS，并使许多患者的早期TMA实验室标志物恢复正常。
研究背景与目的
造血干细胞移植相关血栓性微血管病（HSCT-TMA）是HSCT后一种罕见但可能致命的并发症，其临床表现多样，重症病例可导致多器官衰竭甚至死亡。既往报道显示，未经治疗的严重HSCT-TMA患儿6个月总生存率（OS）低至约18%，成人约为30%，且约75%的死亡发生在确诊后6个月内。虽然内皮损伤导致的终末补体激活与失调被认为是HSCT-TMA的关键病理生理机制，但其驱动因素较非典型溶血性尿毒症综合征等其他微血管病更为复杂。血浆中可溶性C5b-9升高表明存在终末补体激活，并与高风险TMA相关。因此，靶向终末补体激活有望通过阻断炎症和器官损伤来改善生存。Ravulizumab是一种靶向补体成分5（C5）的单克隆抗体，能阻止C5裂解为C5a和C5b亚基以及膜攻击复合物的形成。相较于第一代C5抑制剂eculizumab，ravulizumab利用pH依赖性结合和新生儿Fc受体再循环机制，可实现更迅速、完全且持久的C5抑制，且无需频繁给药和密集监测C5b-9。鉴于上述背景，研究人员开展了一项全球性III期单臂试验，旨在评估ravulizumab治疗伴有早期高风险特征的儿童HSCT-TMA患者的疗效和安全性。
研究方法与技术
本研究是一项全球性、III期、开放标签、单臂、多中心临床试验，于2020年12月7日至2025年5月27日期间，在7个国家（以色列、意大利、日本、韩国、西班牙、英国和美国）的24个研究中心进行。研究纳入年龄≥28天至<18岁、体重≥5kg、在HSCT后12个月内发生HSCT-TMA且经初步处理后仍持续≥72小时的患儿。主要排除标准包括既往接受过补体抑制剂治疗、诊断为ADAMTS13缺乏症、产志贺毒素大肠杆菌相关性溶血性尿毒综合征（STEC-HUS）、弥散性血管内凝血、移植物衰竭、肝静脉闭塞性疾病等。研究设计包括≤7天的筛选期、26周治疗期和26周随访期。治疗期内，参与者接受基于体重的静脉注射ravulizumab负荷剂量（第1、5、10天），随后根据体重给予维持剂量（体重<20kg者每4周一次，≥20kg者每8周一次，从第15天至第26周）。此外，对于接受红细胞输血的参与者，需给予补充剂量的ravulizumab。主要疗效终点为方案定义的26周治疗期内完全TMA缓解。关键次要终点包括部分TMA缓解、单个TMA缓解组分的改善、血液学缓解，以及第100天、第26周和第52周的OS和非复发死亡率（NRM）。
研究结果
3.1 参与者特征：共筛查48名参与者，其中41人入组并接受治疗，28人（68.3%）完成治疗，24人（58.5%）完成52周研究。参与者的平均年龄为7.6岁，51.2%为女性，53.7%为白人，92.7%接受了异基因HSCT。多数参与者（68.3%）在基线时满足≥3项高风险HSCT-TMA标准，所有参与者均至少有1项高风险标准。基线时，70.7%的参与者存在心肺受累，28.9%患有急性II-IV级移植物抗宿主病。从HSCT到TMA诊断的中位时间为57.0天，从TMA诊断到入组的中位时间为6.0天。58.5%的参与者在研究开始时存在活动性感染。
3.2 疗效结果：在26周治疗期间，7名参与者（17.1%）达到了完全TMA缓解这一主要疗效终点。22名参与者（53.7%）达到了部分TMA缓解。总计70.7%的参与者在≥1项TMA缓解组分上获得改善。在单个TMA缓解组分方面，53.7%的参与者实现了尿蛋白肌酐比（UPCR）缓解，58.5%实现了血小板缓解，36.6%实现了乳酸脱氢酶（LDH）缓解（包括裂红细胞消失）。在事后分析中，若去除裂红细胞消失的要求，LDH缓解率升至61.0%。血液学缓解（同时实现血小板和LDH缓解）率为24.4%。Kaplan-Meier法估计的OS在第100天为92.6%，第26周为87.2%，第52周为73.4%。共有11例死亡，其中6例发生在治疗期，5例发生在随访期。第100天、第26周和第52周的NRM累积发生率分别为7.4%、12.8%和18.4%。研究还观察到TMA相关临床标志物的持续改善：平均UPCR从基线时的5.5 mg/mg降至第26周的0.9 mg/mg和第52周的0.3 mg/mg；平均血小板计数从47.0×103/mm3升至第26周的169.0×103/mm3和第52周的216.0×103/mm3；LDH/正常值上限比值从1.6降至第26周的<1.0并维持至第52周。血红蛋白和触珠蛋白水平也显著改善，输血需求大幅下降。在器官功能障碍方面，基线时有70.7%的参与者报告心肺受累，至第26周降至36.7%，第52周进一步降至29.2%；胃肠道受累比例也从基线时的46.3%降至第26周的20.0%和第52周的12.5%。
3.3 安全性结果：在26周治疗期间，所有41名参与者（100%）均经历了至少1次治疗期不良事件（TEAE）。研究者评估认为，8名参与者（19.5%）发生了与ravulizumab相关的TEAE，3名参与者（7.3%）发生了与治疗相关的严重TEAE。治疗期间，34.1%的参与者报告了严重感染。未报告脑膜炎球菌感染。两名参与者因研究者评估为治疗相关的TEAE而停用ravulizumab。
讨论与结论
本项全球III期试验纳入了前瞻性临床试验中规模最大的儿童HSCT-TMA患者队列。研究结果显示，ravulizumab治疗可为高风险TMA患儿带来有临床意义的OS（第100天92.6%，第26周87.2%，第52周73.4%），同时伴随TMA临床标志物的持续改善和器官功能的恢复。特别是蛋白尿从基线时的肾病范围水平显著降低，至第26周已低于高风险HSCT-TMA共识指南的诊断阈值，并在第52周达到正常或接近正常水平。尽管严格定义的完全TMA缓解率仅为17.1%，但70.7%的参与者至少在1项TMA缓解组分上获得改善。研究人员指出，主要终点未能完全反映OS获益的原因包括终点定义的复杂性以及数据缺失（尤其是裂红细胞数据）。Ravulizumab在该人群中的耐受性良好，未发现新的安全性信号，感染率与其他HSCT-TMA研究一致。研究人员得出结论：在这项针对儿童HSCT-TMA患者的全球III期试验中，ravulizumab联合最佳支持治疗取得了有临床意义的OS，并改善了高风险、早期的TMA标志物。这些结果为ravulizumab用于治疗儿童HSCT-TMA提供了重要的临床证据。
