综述：抗体药物偶联物联合免疫检点抑制剂的机制、临床研究及转化展望

《Molecular Cancer》：Antibody–drug conjugates combined with immune checkpoint inhibitors in cancer: mechanisms, clinical evidence, and translational challenges

　　

摘要

免疫检点抑制剂（ICIs）已成为癌症治疗的重要组成部分，但原发性抵抗、获得性抵抗、“冷肿瘤”状态或免疫排斥肿瘤状态以及免疫相关不良事件仍然限制了治疗的长期疗效。抗体药物偶联物（ADCs）虽然旨在实现细胞毒性载荷的精准递送，但也可能影响肿瘤细胞死亡、抗原释放和局部免疫反应，这为与免疫疗法的联合策略提供了药物设计的依据。从机制上讲，ADC在肿瘤内的暴露及其免疫效应受到抗体、连接剂、载荷、靶标内化作用及旁观者效应的影响，这些因素对免疫源性细胞死亡（ICD）、损伤相关分子模式（DAMPs）的释放、环状GMP-AMP合成酶（cGAS）的激活、干扰素基因（STING）信号的传导以及Toll样受体（TLR）信号的传导，以及肿瘤免疫微环境（TIME）的重塑都具有重要意义。目前的临床研究涵盖尿路上皮癌、乳腺癌、妇科恶性肿瘤、血液系统恶性肿瘤、肺癌和胃肠道癌症；解读这些研究结果时需要考虑癌症类型、靶标表达情况、载荷类型、治疗方案、既往ICI使用情况以及研究设计。靶标的异质性、外周免疫状态、器官功能以及合并症可能进一步影响疗效评估、毒性归因及后续治疗方案的选择。未来临床转化应结合生物标志物的开发、患者的分层机制、序贯治疗、生活质量以及治疗的可负担性，以便在前瞻性研究中更清晰地评估治疗方案设计、患者选择和安全管理。