重度哮喘与慢性阻塞性肺疾病（COPD）未满足临床需求的新型抗炎与重塑药物：靶向T2high与T2low通路的治疗策略进展

《British Journal of Pharmacology》：New anti-inflammatory and remodelling drugs for unmet clinical needs in severe asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

哮喘治疗经历了数次阶段性变革，首先是使用吸入型短效β2-受体激动剂作为支气管舒张剂，以及引入吸入型糖皮质激素（ICS）以减轻气道炎症。下一次革命是同一吸入装置内联合使用长效支气管舒张剂与吸入型糖皮质激素，从而改善哮喘控制。最近的阶段性变革是在伴有频繁急性加重、且生物标志物反映高水平2型（T2）炎症的重度哮喘患者中引入靶向单克隆抗体。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中，支气管舒张剂治疗已取得进展，但在治疗炎症与肺重塑改变方面进展有限。对于当前药物反应欠佳的患者，需要新的治疗药物。本叙述性综述旨在总结哮喘与COPD正在测试的潜在未来抗炎策略，而非提供系统综述。这些策略旨在优化现有治疗方案，并针对哮喘与COPD病理生理学的不同方面开发新型药物。然而，临床试验结果凸显了研究人员对哮喘与COPD亚型生物学认识的局限。此外，失败的研究为疾病病理生理学提供了洞见，并可能提示应答者/非应答者人群。细胞因子及环境激活的细胞内通路的多个方面正成为靶点，包括受体激动剂与拮抗剂，以及Janus激酶（JAK）与Bruton酪氨酸激酶（BTK）通路抑制剂，用于稳定期疾病以及减少疾病急性加重或"发作"。现有生物标志物的新应用或更优应用，将提供无创手段以识别最可能对某一特定药物或药物组合产生应答的患者。

1 INTRODUCTION：哮喘是伴2型（T2）炎症白介素（IL）-4、-5、-13及警报素（IL-33、胸腺基质淋巴细胞生成素TSLP）升高、气道嗜酸性粒细胞增多与可变气流受限的慢性气道炎症性疾病。多数轻中度T2^high哮喘患者对吸入型糖皮质激素（ICS）反应良好，与长效β₂-受体激动剂联用可改善生活质量且不良反应少。但哮喘包含多个可能重叠的分子表型，包括T2介质低表达/低活性的T2^low哮喘，此类患者病情常更重且对糖皮质激素反应差。T2细胞因子之间及其与T2^low介质、既往微生物暴露的相互作用尚不清楚。COPD以气道与肺实质慢性进展性炎症为特征，是全球第三位死因，西方多与吸烟相关，发展中国家吸入污染物同样甚至更重要。哮喘与COPD均可由病毒和细菌病原体驱动急性加重，导致黏液产生与小气道纤维化，进而气流受限及外周肺结构破坏（肺气肿）。免疫偏移伴中性粒细胞、巨噬细胞与T淋巴细胞变化。B细胞数量升高、B细胞滤泡增多及肺局部自身抗体与COPD严重程度和肺气肿相关，而记忆B细胞对病原体的保护作用使针对COPD急性加重的B细胞靶向治疗难以成功。

2 CURRENT DRUGS FOR ASTHMA AND COPD：现有吸入治疗包括ICS、长效与短效β₂-受体激动剂及长效毒蕈碱拮抗剂，多种联合制剂不断涌现，部分利用β₂-受体变构调节等新概念。颗粒工程与新型药学策略延长了吸入药物作用时间，颗粒大小影响药物在大小气道的沉积并可实现细胞特异性靶向、更快起效、更低全身暴露与更高局部浓度；智能纳米载体与纳米抗体可穿越黏液/上皮屏障、防止药物快速降解并实现控释。口服磷酸二酯酶（PDE）4抑制剂多用于COPD但疗效有限，口服白三烯受体拮抗剂与5-脂氧合酶（5-LOX）抑制剂齐留通用于哮喘。抗IL-5抗体在重度嗜酸性哮喘中使急性加重率降低约50%，抗T2炎症抗体使治疗目标从控制转向缓解，完全缓解率约20%–40%。血嗜酸性粒细胞计数（BEC）与呼出气一氧化氮分数（FeNO）用于筛选抗T2生物制剂应答者，痰炎症细胞学检查可将缓解率提高至60%；高BEC亦用于识别可用度普利尤单抗与美泊利珠单抗的T2^high COPD患者。

3 CURRENT THERAPEUTIC GAPS AND UNMET NEEDS：主要未满足需求包括减少急性加重、黏液栓、气道重塑、小气道疾病、氧化应激、免疫偏移与T2^low炎症，并需改进现有及新型生物标志物以预测亚表型与治疗应答。许多研究因缺乏良好生物标志物而未能招募到靶通路激活的特定亚型患者；早期研究应纳入应答者/非应答者亚组分析，并广泛筛查靶组织样本与血液分析物以识别新型药物应答标志物或特征。其他疾病的学习亦有价值，如STRAP研究通过滑膜活检分子分型识别生物制剂应答特征，抗IL-22（fezikinumab）应答特征已在特应性皮炎与重度哮喘中确立。此外仍需改善支气管舒张，替代靶点包括苦味（Taste 2）受体激动剂、钙敏感受体调节剂、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（NR1C3）激动剂、Rho激酶抑制剂与可溶性鸟苷酸环化酶激活剂。

4 TARGETING T2^HIGH EOSINOPHILIC ASTHMA AND COPD：动物模型、遗传学、生物信息学及ICS与生物制剂治疗均提示过敏机制（适应性免疫、肥大细胞与嗜碱性粒细胞活化）的重要性；高IgE者尤其儿童对抗IgE治疗反应好，成人不明确。4.1 更安全的糖皮质激素：选择性糖皮质激素受体调节剂（SGRM）吸入型velsecorat（AZD7594）在2期试验中对FeNO、家庭肺功能及复合终点（CompEx）显示疗效且安全，但尚未进入3期。4.2 新型细胞因子靶向生物制剂：超长效生物制剂方面，depemokimab为FDA批准的超长效抗IL-5生物制剂，可每6个月给药；vereKitug为抗TSLP受体人源化单抗，结合力与效力优于tezepelumab，可能实现每年两次给药，1b期显示FeNO与BEC降低并维持24周，正进入哮喘与COPD的3期研究。联合生物制剂如抗IL-13/TSLP双特异抗体lunsekimig处于早期临床开发。吸入型生物制剂如抗TSLP抗体片段ecleralimab、CS/117、sunakiment及IL-4Rα Fab（LQ036）可避免注射、快速起效并增强局部给药，但临床转化受动物与人类气溶胶递送及肺解剖差异限制。4.3 针对嗜酸性炎症的替代途径：dexpramipexole通过抑制嗜酸性粒细胞成熟降低BEC与组织嗜酸性粒细胞，2期EXHALE研究显示肺功能改善；吸入GATA3 DNAzyme（SB010）可裂解GATA3 mRNA，2期过敏原激发试验中迟发与速发反应分别下降34%与11%，伴痰嗜酸性粒细胞与血IL-5降低；c-Kit酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼改善气道高反应性与哮喘控制，T2^low者反应更佳，马赛替尼使急性加重率降低35%；MRGPRX2抑制剂尚处临床前；CCR4拮抗剂zelnecirnon因特应性皮炎患者肝衰竭被FDA暂停，mogamulizumab研究终止，CXCR2阻断需生物标志物筛选应答人群。

5 TARGETING T2^LOW INFLAMMATION IN SEVERE ASTHMA AND COPD：T2^low哮喘与COPD治疗开发受阻于缺乏识别特定非T2通路激活亚群的生物标志物、通路众多、临床前模型转化失败以及ICS对免疫与标志物的干扰。5.1 吸入型PDE抑制剂：吸入型PDE3/4抑制剂esifentrine已获FDA批准用于COPD，中重度COPD中肺功能提高约90 ml并减少急性加重与症状、改善生活质量且无明显副作用，哮喘中尚未超越早期临床。5.2 JAK抑制剂：JAK–STAT通路在哮喘与COPD中均被激活，组学整合提示JAK1、JAK2、JAK3为T2^high与T2^low哮喘的关键因子；第一代口服JAK抑制剂托法替布、巴瑞替尼因贫血、带状疱疹再激活及高剂量心血管风险带黑框警告，第二代JAK1选择性药物filgotinib、upadacitinib可能克服此问题，povocitinib处于早期开发。吸入型JAK1抑制剂londamocitinib（AZD4604）耐受良好，10天内使FeNO平均持续下降50%，全身JAK1靶点占用极小；pan-JAK抑制剂KN-002在COPD中耐受良好、蓄积少，并降低中重度哮喘FeNO。5.3 IL-6通路抑制：IL-6信号在COPD及部分T2^low哮喘中上调，托珠单抗、suricumab、clazakizumab正用于老年、中性粒细胞性及伴代谢紊乱的哮喘患者，PrecISE研究已完成但结果未发表。5.4 GLP1受体激动剂：代谢综合征与2型糖尿病常与哮喘和COPD共存，肥胖相关哮喘为与IL-6过表达相关的重度哮喘表型，司美格鲁肽、利拉鲁肽等对代谢异常有效并可恢复免疫与结构细胞功能，未来试验应纳入非肥胖或无糖尿病者。

6 PATHWAYS INVOLVED IN T2^HIGH AND T2^LOW CHRONIC INFLAMMATION：6.1 损伤相关分子模式（DAMP）通路抑制：6.1.1 Toll样受体（TLR）抑制剂方面，TLR3抑制剂CNTO3157在鼻病毒激发2a期研究中未达主要终点，TLR冗余可能需多TLR靶向药物；COPD小鼠模型中TLR7基因敲除减轻肺气肿与炎症，抗TLR7抗体经靶向TLR7⁺肥大细胞减轻吸烟诱导的COPD，但存在局部宿主防御下降的担忧。6.1.2 NLRP3抑制剂：NLRP3炎症小体过度激活与儿童及成人中性粒细胞性哮喘相关，JT002、dapansutrile、nibrozetone、MCC950在模型中抑制炎症，但MCC950有肾肝毒性，整体未超越早期开发，吸入型NLRP3抑制剂正在研发，COPD尚无研究。6.1.3 cGAS/STING通路抑制：cGAS激活驱动小鼠T2^high过敏性与T2^low中性粒细胞性炎症及气道高反应性，吸烟与空气污染经cGAS/STING/IFNAR依赖方式刺激炎症，吸入型抑制剂C172、C176及CoAl-LDH纳米片尚未在人类哮喘或COPD中测试，仍处临床前。6.2 IL-33靶向生物制剂：抗IL-33与抗IL-33R（ST2）抗体在重度哮喘中结果总体令人失望，etokimab因无效终止，itepekimab单用效果有限且与度普利尤单抗联用无额外获益，GSK3772847因哮喘控制丧失终止，tozorakimab虽2期未达主要终点仍在早发型频繁加重哮喘中推进；COPD中抗ST2抗体astegolimab的2b期ALIENTO与3期ARNASA显示年化加重率下降15%但仅前者显著，血可溶性ST2升高提示剂量问题，BEC>300者效果更佳；itepekimab两项研究仅AERIFY 1显著（中重度加重减少27%）；tozorakimab在COPD 2a期未达主要终点，但近期新闻稿称两项3期研究取得显著且有临床意义的加重减少，尚待同行评议。IL-33具氧化还原敏感性，还原型结合ST2，氧化型结合RAGE与EGFR，itepekimab仅中和还原型IL-33，而tozorakimab同时抑制还原型与氧化型。6.3 口服IRAK4抑制：IRAK4在哮喘与COPD免疫细胞中表达升高，zabedosertib安全、药代良好且靶点结合充分但无临床意义疗效，吸入给药或PROTAC（tipasertideg、APH02174）可能有效，AZD6793正用于COPD开发，均处早期。

7 INHIBITION OF EXACERBATIONS IN SEVERE ASTHMA AND COPD：7.1 恢复抗病毒反应：鼻病毒感染主要部位为气道上皮，哮喘患者I型与III型干扰素表达异常；吸入IFN-β（AZD9412）未影响急性加重率但抑制病毒诱导的晨间呼气流量恶化，尘螨过敏原免疫治疗可增强支气管上皮细胞抗病毒能力。SARP研究提示T2^low哮喘伴CCL5/CCR5与IFNγ-CXCL10表达增强；痰RNA测序显示1型炎症（T1）网络基因高表达者病情最重，肌注曲安奈德抑制T2而不抑制T1网络基因，肺功能改善仅见于T2^high者，提示IFNγ-CXCL10相关T1炎症常见且相对激素不敏感。7.2 Broncho-Vaxom（BV/OM-85）：口服21株病原菌复合物BV通过增加调节性T细胞数量与活化状态抑制气道炎症，在哮喘儿童与COPD成人中减少呼吸道感染；小鼠中BV经免疫训练使免疫偏向Th1，孕期暴露安全并保护子代，提示孕期临床试验可能值得开展，但现有儿童哮喘试验规模小、结果不一，需更大规模研究；韩国COPD队列显示BV显著减少中度和中重度加重并延迟首次加重，系统评价显示无加重患者比例BV组39.2%高于安慰剂组30.3%，但异质性大。7.3 先天免疫反应：SYK与BTK通路：无菌性炎症经模式识别受体与炎症小体激活类似病原体通路，并可经TLR4驱动T2反应，由SYK与BTK通路介导IL-33释放及下游淋巴细胞活化；气管内给予SYK抑制剂LAS189386可减轻大鼠肥大细胞脱颗粒与气道阻力，口服SYK抑制剂在啮齿类与非人灵长类中完全抑制过敏原诱导的气道高反应性，哮喘尚处临床前，COPD无研究。BTK在B细胞发育与信号、巨噬细胞与嗜酸性粒细胞活化及肥大细胞脱颗粒中起基础作用，哮喘气道BTK活性升高，BTK突变与细菌感染风险及NLRP3炎症小体活化相关，早期BTK抑制剂如依鲁替尼可减轻相关反应。