MCCC1 复合杂合变异导致 1 型 MCCD 及神经发育异常的病例研究与全基因组测序应用

《BMC Medical Genomics》：Trio-based segregation analysis of type 1 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency associated with rare compound heterozygous MCCC1 variants

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摘要

背景

本研究旨在探讨一例出现不明原因的全身性发育迟缓（GDD）患者的临床特征和分子病因，阐明家族中罕见MCCC1变异的遗传模式，并为遗传咨询及类似先天性代谢异常的精确诊断提供依据。

方法

研究团队从一例1.5岁、表现为非典型发育迟缓的病例中收集了临床数据。通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术对该患者的干血样本进行了遗传性代谢疾病的生化筛查。同时，从患者及其表型正常的父母的外周血液中提取了基因组DNA。随后进行了全基因组测序（Trio-WGS）以全面检测基因组变异，并在家族内进行了共分离分析。根据美国医学遗传与基因组学学会（ACMG）的指南对候选变异进行了分类。

结果

患者的常规影像学和生化检查结果无明显异常。然而，LC-MS/MS分析显示其酰基肉碱谱中C4DC+C5-OH（琥珀酰肉碱+3-羟基异戊酰肉碱）的水平显著升高，这强烈提示其可能患有3-甲基crotonyl-CoA羧化酶缺乏症（MCCD）。Trio-WGS分析和家族验证结果显示，患者在MCCC1基因（转录本NM_020166.5）中携带复合杂合变异：一个来自无症状父亲的外显子错义变异c.863 A > G（p.Glu288Gly），以及一个来自无症状母亲的9号内含子中的深度内含子缺失c.956-2124del。根据ACMG的标准，该错义变异c.863 A > G被归类为可能致病的变异，而深度内含子缺失c.956-2124del则被归类为意义不明的变异（VUS）。

结论

本研究中，我们在一例患有1型MCCD和神经发育异常的病例中发现了MCCC1基因的复合杂合变异构型：NM_020166.5(MCCC1):c.[957-2124del]; [863 A > G]。但由于缺乏RNA数据或功能检测，这种深度内含子变异的功能后果尚未明确确定，其致病性仍需进一步研究。尽管如此，本研究表明将LC-MS/MS与Trio-WGS结合使用在研究复杂性隐性遗传疾病、识别隐蔽的非编码变异以及指导生殖计划方面具有重要临床价值。

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