《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Drug Repurposing in Pre-Eclampsia: Maternal Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Considerations for Clinical Trial Design
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子痫前期是一种影响全球3%–8%妊娠的高血压疾病，目前尚无疾病修饰性治疗。药物重定位提供了一条有前景的策略，但迄今尚无候选药物获得验证。妊娠相关生理变化会改变药物药代动力学（PK），而子痫前期本身可能进一步改变药物处置，使剂量选择复杂化，并导致临床试验结果难以
子痫前期是一种影响全球3%–8%妊娠的高血压疾病，目前尚无疾病修饰性治疗。药物重定位提供了一条有前景的策略，但迄今尚无候选药物获得验证。妊娠相关生理变化会改变药物药代动力学（PK），而子痫前期本身可能进一步改变药物处置，使剂量选择复杂化，并导致临床试验结果难以定论。结构化文献检索识别出六项针对已确立子痫前期的重定位药物前瞻性或随机对照试验：埃索美拉唑、奥美拉唑、柳氮磺吡啶、普伐他汀、重组抗凝血酶和二甲双胍。所有药物耐受性良好，其中二甲双胍是唯一显示出有前景临床获益（延长妊娠）的药物；其余五种药物的疗效结果不确定或无显著差异。关键在于，仅三项试验进行了PK采样，且无一项试验利用关键子痫前期生物标志物（包括可溶性fms样酪氨酸激酶-1、可溶性内皮糖蛋白和胎盘生长因子）系统表征暴露-反应关系。其他常见方法学局限包括样本量小（12–120名受试者）、入组孕龄标准异质性强，以及剂量方案从非妊娠人群外推而未进行妊娠特异性优化。这些缺陷可能促成了有前景的临床前发现与阳性临床试验结果之间的转化鸿沟。模型引导的药物开发（MIDD）方法，包括生理药代动力学（PBPK）和群体药代动力学（popPK）建模、最优采样策略和基于模拟的剂量选择，为改进子痫前期试验设计提供了框架。未来研究应将这些方法与生物标志物引导的暴露-反应分析以及整个妊娠期胎儿暴露预测相结合，以促进治疗开发、优化母胎安全性，并加速识别子痫前期有效的疾病修饰性治疗。
背景：子痫前期是妊娠20周后新发高血压的妊娠期高血压疾病，全球发病率3%–8%，与显著的母体和围产期疾病负担及死亡相关，撒哈拉以南非洲占全球负担的56%。目前尚无疾病修饰性药物，低剂量阿司匹林仅用于高危人群预防，早期择期分娩是唯一确定性干预手段。妊娠期生理变化改变药物药代动力学（PK），子痫前期时可能更为显著，导致疗效降低并使剂量优化复杂化。
发病机制与诊断：病因复杂且多因素，涉及胎盘功能障碍、免疫改变及子宫胎盘灌注受损。相关生物标志物和血管生成调节因子包括可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）、可溶性内皮糖蛋白（sENG）、胎盘生长因子（PlGF）和血管内皮生长因子（VEGF），其中sFlt-1与PlGF已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于子痫前期的短期预测和风险评估。危险因素包括家族史、遗传易感性、多胎妊娠、初产、高龄、体外受精及肥胖、慢性高血压、糖尿病等母体合并症。
子痫前期现行临床管理：无疾病修饰性药物，早期分娩是唯一确定性干预但伴随早产并发症。指南推荐高危女性使用低剂量阿司匹林预防，硫酸镁用于预防和治疗子痫发作及特定情况下的胎儿神经保护，另有降压治疗和产前糖皮质激素促胎肺成熟。现有治疗主要针对临床表现，不显著改变疾病进程。文章通过系统文献检索识别出六项重定位药物研究：埃索美拉唑（南非，2018）、奥美拉唑（荷兰，2022）、柳氮磺吡啶（澳大利亚，2026）、普伐他汀（英国，2020）、重组抗凝血酶（美国，2020）和二甲双胍（南非，2021）。所有药物耐受性良好，二甲双胍显示延长妊娠的临床获益，其余五项结果不确定或无显著疗效。仅三项试验进行PK采样，剂量选择多基于非妊娠人群，未前瞻性使用建模方法指导给药，未纳入孕龄依赖的生理变化，也未表征暴露-反应关系。
研究孕妇子痫前期的临床试验挑战：历史上孕妇被排除在临床研究之外，被称为"治疗孤儿"，近十年仅约4%的临床试验纳入孕妇，二乙烯雌酚（DES）和沙利度胺的历史悲剧强化了这一排除。剂量选择挑战在于需同时考虑母体和胎儿暴露，妊娠期血浆容量扩张约40%–45%、蛋白结合改变、肾清除增加、CYP450酶活性变化及胎盘药物转运改变均可显著改变PK和药效学（PD）反应，基于非妊娠人群的剂量方案可能无法达到目标治疗暴露。试验异质性方面，各研究入组孕龄和疾病严重程度标准差异大，妊娠期生理变化随孕龄持续演变，但无试验按孕龄分层进行PK分析，也未按疾病分期或孕龄分层PD终点，使缺乏PD反应难以区分是药物失败、暴露不足还是入组了不太可能应答的亚组。
优化临床试验设计：模型引导的药理学方法包括群体药代动力学（popPK）和生理药代动力学（PBPK）建模及临床试验模拟设计。PBPK模型整合药物特性、系统生理学和时变妊娠变化以模拟母体和胎儿药物暴露，已发表逾74个妊娠期PBPK模型，平台包括Open Systems Pharmacology（OSP）套件、Simcyp和GastroPlus，FDA认可其用于估计胎儿药物暴露和支持安全性评估。剂量优化与母胎暴露预测方面，PBPK可纳入母体-胎盘-胎儿单元估计胎儿暴露，Balhara等提出两种量化预测胎儿药物暴露的指标：稳态下游离胎儿与母体血浆浓度比或相应曲线下面积（AUC）比，以及稳态下游离胎儿血浆峰谷浓度。阿司匹林的PBPK建模已表征孕龄相关PK变化和胎儿暴露，Paidas等应用popPK引导重组抗凝血酶给药达到目标浓度。PBPK/PD和试验设计优化方面，将PBPK或popPK模型与PD终点整合可表征暴露-反应关系，相关PD生物标志物包括sFlt-1、sENG、PlGF和VEGF，嵌入这些终点可定量评估暴露如何影响疾病生物学。基于模拟的方法可支持剂量选择、评估替代设计、估计统计效能和优化样本量。D-最优设计可识别最少采样时间点以最大化PK参数估计精度，实现稀疏但信息丰富的PK采样（如每名受试者3–4个样本）。人工智能（AI）、机器学习（ML）、神经常微分方程和组学数据整合等新兴计算方法可进一步增强模型引导预测。多学科团队科学和能力建设方面，需临床药理学家从早期开发到试验设计、实施、分析和解释全程参与，实验室科学家表征机制和毒性，产科和母胎医学专家提供疾病表现和临床相关终点专业知识，药物计量学家提供定量框架。PBPK模型开发通常始于非妊娠成人验证的化合物特异性模型，再纳入妊娠期身体组成、蛋白结合、器官血流、肾功能和代谢活性变化扩展至孕妇，可用OSP妊娠模型库等资源，验证包括独立妊娠PK数据、母脐血样本或胎盘测量。
方法学局限与数据缺口：PBPK在妊娠期应用日益受到扩展的生理数据集和监管框架支持，但在子痫前期等疾病特异性情境中的应用仍有限，popPK同样受限。主要局限包括疾病相关生理变化表征不完整、胎盘药物转运改变理解有限、临床数据稀疏难以稳健验证模型，因此在病理妊娠状态下模型预测应谨慎解读，但仍可为临床试验设计阶段提供更明智的方法。
结论与未来展望：子痫前期仍是全球母体和围产期疾病与死亡的主要原因。尽管重定位努力持续，临床试验常受样本量小、入组标准异质和设计欠佳限制，导致统计效能降低和暴露-反应关系表征不佳，多数试验未能显示临床意义疗效，凸显临床前证据与临床结局间的转化鸿沟。妊娠期生理变化进一步使药物PK复杂化。药物计量学建模提供机制引导框架，可改进剂量选择、暴露预测和安全性评估。未来试验应纳入药理学引导的设计策略，优化采样和样本量，整合疾病特异性生理参数和验证的生物标志物作为终点，以提升试验效率并支持子痫前期的精准导向治疗开发。
