TREM2 基因突变介导的血脑屏障功能障碍与阿尔茨海默病发病机制研究

《Molecular Neurodegeneration》：TREM2c·3G>A promotes aberrant microglial-endothelial signaling, impairs BBB integrity, and enhances Aβ and Tau accumulation

　　

摘要

我们发现了一种位于 TREM2 基因起始密码子区域的新突变（TREM2^{c·3G>A, M1I），该突变会导致 TREM2 基因表达完全丧失，并与人类早发性阿尔茨海默病（AD）的发生有关。这种突变在人类和小鼠体内均引发了严重的血脑屏障（BBB）功能障碍，表明血脑屏障损伤是阿尔茨海默病神经退行性病变的早期诱因而非其后续结果。从机制上看，TREM2 基因缺失会促进 NF-κB 介导的小胶质细胞 CCL2 蛋白的表达上调，进而激活内皮细胞上的 CCR2 通路并导致紧密连接结构受损。这种血脑屏障功能的减弱使得外周致病蛋白（包括 β2-微球蛋白）得以渗入脑内，加速了淀粉样斑块的形成以及Tau 蛋白的异常聚集。通过药理学方法抑制 CCR2 或特异性敲低内皮细胞中的 Ccr2 基因，可以恢复血脑屏障功能并减轻淀粉样斑块的负担，这表明该通路是一个具有潜在治疗价值的靶点。我们的研究结果直接证明了小胶质细胞功能障碍、血脑屏障破坏与致病蛋白积累之间的机制关联，从而重新定义了 TREM2 在神经退行性疾病中的血管保护作用。}