DNA G-四链体异常积累扰乱表观遗传调控导致小鼠早期胚胎发育停滞

《Cell Death & Disease》：Ligand stabilization of DNA G-quadruplexes impairs zygotic genome activation and autophagy during mammalian maternal-to-zygotic transition

摘要

DNA G-四链体（G4s）是非典型的DNA结构，在调控基因组区域中普遍存在，并参与转录和复制等基本生物学过程。它们在哺乳动物早期胚胎发育中的具体功能目前尚不明确。本研究探讨了G4s在小鼠早期发育中的作用。通过使用稳定G4s的配体结合多组学技术（包括转录组学、CUT&Tag技术和染色质可及性分析），我们分析了G4s的动态变化及其对表观遗传调控、基因表达和自噬的影响。研究发现，卵细胞和4细胞阶段的胚胎中G4s水平较低。配体诱导的G4s稳定作用会导致异常的G4s积累，主要在2细胞阶段引发严重的发育停滞。这种异常积累会破坏转录调控，阻碍DNA复制起始，改变组蛋白修饰模式并降低染色质的可及性，从而导致广泛的表观遗传失调。此外，G4s的过度积累会特异性影响与自噬相关的基因，通过损害溶酶体和线粒体功能来影响胚胎的自噬过程。总之，异常的G4s积累会扰乱关键的表观遗传和细胞过程，从而导致发育停滞。这项研究阐明了G4s在早期胚胎发生中的重要结构调控作用，并为理解发育障碍的起源提供了新的见解。