靶向偶联药物在癌症治疗中的双重范式：抗体-药物偶联物与放射性核素偶联药物的机制、临床进展及耐药性与下一代工程

《MedComm》：Antibody–Drug Conjugates and Radionuclide-Conjugated Drugs in Cancer Therapy: Mechanisms, Clinical Advances, and Future Directions

靶向偶联治疗药物将肿瘤定向载体与细胞毒性药物或放射性核素相连接。抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugates, ADC）通常依赖细胞摄取和胞内处理来传递药理载荷。放射性核素偶联药物（radionuclide-conjugated drugs, RDC）在依赖于发射类型的范围内传递辐射，并支持基于影像的患者选择和吸收剂量评估。本综述通过四个关联领域比较这两种模式：模块化设计、作用机制、临床转化以及耐药性与下一代工程。研究人员考察载体药代动力学、连接子和螯合剂化学、载荷选择，以及β粒子、α粒子和俄歇电子的生物学效应。随机试验确立了特定的人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）、TROP2和Nectin-4靶向ADC以及前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen, PSMA）和生长抑素受体靶向放射配体的临床价值。关于新型放射性核素、替代靶点和联合策略的证据因从临床前研究到早期临床试验的不同而有所变化。该比较将ADC载荷扩散与物理辐射交叉火力区分开来，并将母体-放射性核素螯合与反冲驱动的亚核素再分布区分开来。它还涉及影像-治疗不一致、正常器官暴露、生物标志物、制造和准入问题。所提出的框架组织设计和证据评估；它不是经验证的治疗选择模型。其实际价值在于识别哪些传递原则可以共享，哪些需要模式特异性验证。

1 引言
靶向偶联治疗药物将分子识别与细胞毒性药物的递送相结合。ADC将抗体与小分子载荷连接，而RDC将放射性核素附着于抗体、肽或小分子载体。VISION试验和NETTER-1试验分别确立了PSMA和生长抑素受体（somatostatin-receptor, SSTR）靶向放射配体在转移性前列腺癌和中期肠道神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NET）中的治疗价值。DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04试验表明，ADC工程可跨越HER2阳性和HER2-low乳腺癌扩展获益。这些成功增加了对两种模式共同递送问题的比较兴趣，包括肿瘤靶点表达异质性、不完全的肿瘤穿透和正常组织暴露。
共享架构并不意味着相同的要求。ADC效力依赖于抗原可及性、转运、连接子切割或抗体分解代谢、载荷敏感性，以及某些构建体的邻近细胞扩散。RDC效力依赖于放射性核素的时间依赖性分布和辐射的空间沉积；内化作用可以改善滞留，但并非普遍必需。螯合剂稳定性、发射范围和子核素再分布引入了传统ADC中没有直接对应物的约束。本综述通过四个领域比较ADC和RDC：模块化设计、作用机制、临床转化以及耐药性与下一代工程。

2 靶向偶联药物的模块化设计
ADC和RDC的组件共同决定分布、滞留和治疗指数。改变一个组件可以影响整个构建体的性能。

2.1 组件功能与可测量设计参数
在放射性金属基RDC中，靶向载体提供分子识别，连接子修饰间距和药代动力学，螯合剂保留母体放射性金属，放射性核素决定发射类型、物理半衰期和空间能量沉积。亲和力、内化、肿瘤滞留、血清稳定性和时间积分活性是互补的测量指标。体外解离常数不能直接预测正电子发射断层扫描（positron-emission tomography, PET）标准化摄取值（standardized uptake value, SUV）或肿瘤吸收剂量，因为灌注、靶抗原可及性、给予质量和清除也影响摄取。在ADC中，药物抗体比（drug-to-antibody ratio, DAR）、连接点、连接子稳定性和载荷特性共同影响暴露和耐受性。肽-药物偶联物提供相关的化学递送平台，但其临床成熟度和药代动力学应单独评估。

2.2 靶向载体：从全抗体到纳米抗体
靶向载体大小影响循环、外渗、组织穿透和清除，但这些关系不是临床效力的固定排名。全抗体可提供延长滞留，同时增加血池活性，从而在放射性核素治疗期间增加骨髓暴露。肽和小分子通常清除更快，尽管肾脏处理和受体介导的滞留因构建体而异。结合位点屏障说明为什么更高的亲和力并不总是产生更均匀的穿透。单域抗体（single-domain antibodies, sdAbs或nanobodies）提供额外的载体格式，通常约12-15 kDa。其小尺寸可支持快速组织访问和早期成像，但肾脏过滤和近端小管滞留仍然是重要的局限性。临床前研究表明，去除末端标签和gelofusine共同给药可显著降低肾脏摄取。

2.3 连接子和偶联化学
ADC连接子必须在循环中保持足够稳定，同时允许在预期位置形成活性载荷或分解代谢物。可切割和不可切割连接子均可支持有效治疗，细胞内抗体分解代谢对某些不可切割构建体很重要。DAR和偶联化学影响聚集、清除和载荷暴露；位点特异性偶联可在选定系统中改善这些特性。放射性金属RDC通常需要在整个递送和衰变过程中保留母体放射性核素。其连接子仍可工程化以修改清除或降低肾脏滞留，因此释放与保留应被视为有用的设计区分，而非每个偶联物的绝对规则。

2.4 螯合剂-放射性核素匹配与动力学惰性
螯合剂选择取决于放射性金属配位化学、标记条件、动力学惰性和与载体的兼容性。DOTA广泛用于₁₇₇Lu和₉₀Y，NOTA和HBED-CC是₆₈Ga的既定选择。DFO常用于₈₉Zr标记抗体。macropa可实现温和的₂₂₅Ac标记，但其临床成熟度较低。TCMC是₂₁₂Pb平台的重要螯合剂。母体金属稳定性和子核素保留是分开的问题。α衰变反冲可以弹出子原子，即使母体放射性金属配合物动力学惰性。更好的螯合可以减少母体去螯合；它不能防止核反冲本身。细胞内隔离和载体中的物理封闭可能减少子逃逸，但其有效性取决于构建体、组织和衰变链。

2.5 放射性核素选择：β-、α-和俄歇发射体
放射性核素选择决定RDC是否优化用于成像、治疗或治疗诊断配对。治疗发射类别在空间能量沉积上不同。β发射体如₁₇₇Lu和₉₀Y提供亚毫米至毫米交叉火力。α辐射射程更短、线性能量传递（linear energy transfer, LET）更高，产生簇状损伤。俄歇电子效应强烈依赖亚细胞定位，DNA接近度通常增加细胞毒性。₂₁₂Pb是β发射母体，用作体内α发射子核素发生器。放射性核素管道远远超出₁₇₇Lu和₂₂₅Ac。₁₆₁Tb作为₁₇₇Lu的治疗诊断近旁analog，具有额外的转换和俄歇电子，对单细胞和微转移提供 substantially higher dose。₂₂₇Th充当体内₂₂₃Ra的发生器。这些进展推动了不依赖同位素熟悉度的放射性核素无关设计逻辑。

2.6 α发射体RDC中的子核素再分布
α发射体的细胞毒效力伴随着不同的剂量学责任。具有多步衰变链的放射性核素，特别是₂₂₅Ac（通过几个短寿命子核素₂₂₁Fr、₂₁₇At、₂₁₃B衰变到稳定的₂₀₉B），在每个α步骤释放反冲能量，可以破裂金属-螯合键。一旦子核素如₂₁₃Bi从载体解离，它们通过循环再分布并积聚在金属处理器官、肾脏、肝脏和骨髓中，导致非预期照射、肾毒性、肝毒性和骨髓抑制。子核素再分布取决于逃逸分数和每个子核素的后续清除及组织亲和力。₂₂₅Ac-PSMA-617在转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）中产生抗肿瘤活性，包括在对₁₇₇Lu-PSMA治疗难治的患者中，口干和潜在肾损害是关键剂量限制性毒性。

3 ADC：作用机制与生物学活性
ADC通常通过抗原结合、内吞作用、细胞内转运和连接器切割或抗体分解代谢后的活性载荷生成起作用。载荷包括微管抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂和DNA交联剂。膜通透性ADC载荷可在释放后到达邻近细胞，在抗原异质性肿瘤中提供旁观者杀伤。trastuzumab deruxtecan的DXd载荷支持这一机制。旁观者活性取决于释放物种、其渗透性和局部浓度。ADC开发已改善抗体特性、连接子稳定性、偶联化学和载荷选择。分析表征需要区分总抗体、偶联抗体、游离载荷和活性分解代谢物。

4 放射性核素偶联药物：作用机制与生物学活性
RDC的生物学活性来源于分子靶向积累后的局部能量沉积。与ADC不同，治疗性RDC不需要酶激活或载荷释放；发射的辐射产生直接和间接效应，其大小取决于放射性核素类型、粒子射程、LET、亚细胞定位、靶密度、肿瘤结构和剂量率。

4.1 DNA直接损伤与LET依赖性
电离辐射可直接和间接损伤DNA，导致链断裂和其他病变。低LET β辐射产生单链和双链断裂。高LET α辐射产生更密集的簇状病变，可能难以修复，但修复依赖性和治疗敏感性仍取决于情境。这些差异激励了跨发射类别的DNA修复生物标志物研究。

4.2 交叉火力与旁观者效应
交叉火力发生在一种位置的辐射在邻近细胞沉积能量时。它可部分补偿异质靶点表达，范围由发射范围和空间活性分布决定。生物旁观者效应涉及与未直接照射细胞的信号交换。ADC旁观者杀伤不同，因为它由药理载荷扩散介导。

4.3 血管和抗血管生成效应
RDC递送的辐射也作用于肿瘤血管系统。高能发射物损伤血管内皮细胞，触发凋亡和酸性鞘磷脂酶-神经酰胺通路激活，内皮屏障破坏和微血管稀疏；由此产生的灌注下降剥夺肿瘤细胞的氧气和营养，可放大肿瘤细胞杀伤。该效应的大小是剂量率和剂量依赖性的，已在外部束放疗和高剂量放疗中得到特征描述，因此其在系统性RDC治疗典型的较低、较长剂量率下的定量贡献是不确定的，并且可能病灶特异。血管轴也是双刃剑：过度血管关闭可创造缺氧，降低β发射体的氧依赖性疗效，而α发射体相对不受影响。

4.4 免疫原性细胞死亡与肿瘤微环境重塑
辐射可增加抗原呈递和危险信号，但也可消耗淋巴细胞或促进抑制反应。平衡取决于剂量、时机和肿瘤-免疫背景。临床前放射性核素研究为选定组合提供机制支持，但免疫招募、酸度变化和远隔效应仍不是经过验证的RDC治疗选择工具。

4.5 ADC与RDC之间的机制对比
两种偶联类别通过根本不同的逻辑杀伤。ADC细胞毒理学是药理学的和细胞自主加扩散：需要抗原参与、内化和细胞内载荷释放，并通过渗透性药物的化学扩散传播。RDC细胞毒物理学是物理和场类似的：只需要接近度，不依赖内化进行β和α发射，并通过发射粒子的范围传播。这一区别具有直接临床后果。ADC对抗原密度、内化速率和载荷外排敏感；RDC对吸收剂量、螯合剂稳定性和修复能力敏感。因此，耐药机制、预测性生物标志物和合理组合在类别之间不同。

5 临床转化I：RDC的靶向载体格式和药代动力学
RDC按载体格式常规分组：抗体放射性核素偶联物（antibody radionuclide conjugates, ARC）、肽放射性核素偶联物（peptide radionuclide conjugates, PRC）和小分子放射性核素偶联物（small-molecule radionuclide conjugates, SMRC），以及纳米抗体/单域格式作为不同的药代动力学类别。

5.1 抗体放射性核素偶联物
ARC使用单克隆抗体或片段进行高精度递送和延长肿瘤暴露（循环半衰期数天至数周），有利于积累但增加背景辐射和血液学毒性，特别是骨髓抑制。其大分子量（约150 kDa）限制实体瘤穿透，有利于血液或良好血管化的靶点。

5.2 肽放射性核素偶联物
PRC采用短肽（<20个氨基酸）结合过表达的受体如SSTR。快速血清除（分钟至小时）和有效摄取允许使用短寿命放射性核素的同日成像或治疗。小尺寸（约1-5 kDa）改善穿透和低免疫原性。主要责任是肾小管对过滤肽的再吸收，使肾脏成为剂量限制性器官。

5.3 小分子放射性核素偶联物
SMRC使用低分子量配体实现最快的药代动力学和最深穿透，最小化背景但需要极高的亲和力以实现足够的滞留。₁₇₇Lu-PSMA-617（Pluvicto）和₆₈Ga-PSMA-11等影像示踪剂彻底改变了mCRPC的管理。小尺寸的穿透优势也驱动肾脏和唾液腺摄取。

5.4 比较性总结和已批准试剂
₁₇₇Lu-PSMA-617（Pluvicto）于2022年获得美国FDA批准用于mCRPC。₁₇₇Lu-DOTATATE（Lutathera）于2018年获批用于SSTR阳性GEP-NET。

6 临床转化II：定量成像和剂量学作为决策工具
RDC的一个最具区分性的特征是相同的支架可以成像和治疗，因此分子成像成为决策工具而非诊断辅助。

6.1 临床实践中的患者特异性剂量学
在肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT）中，肾脏和骨髓是剂量限制性的。肾脏剂量学基础的个体化显示，许多患者在NETTER-1使用的固定7.4 GBq×4方案期间未达到肾耐受阈值。对于₁₇₇Lu-PSMA，剂量学将肿瘤吸收剂量与PSA反应联系起来，同时确定唾液腺、肾脏和骨髓为约束器官。患者特异性剂量学在三个层面运作：反应预测、毒性分层和适应性活性调整。

6.2 治疗诊断配对：假设及其限制
伴随成像支撑RDC患者选择，但其核心假设——诊断剂再治疗剂的生物分布——并非普遍有效。首先，诊断和治疗成员通常在放射性核素化学、螯合剂、给予质量和剂量上不同。其次，PET阳性不保证治疗收益。第三，定量选择阈值仍未标准化。这些警告主张协调的获取、配对剂剂量学验证以及可行的治疗同位素成像。

7 关键已批准和先进试剂
7.1 SSTR靶向试剂：从Lutathera到靶向α治疗
Lutathera是首个获美国FDA批准的肽受体放射性核素治疗。III期NETTER-1试验显示相比高剂量奥曲肽显著改善无进展生存期。靶向α治疗正在推进：₂₂₅Ac-DOTATATE在β难治性NET中显示活性。₂₁₂Pb基试剂₂₁₂Pb-VMT-alpha-NET在I/IIa期研究中显示持久的疾病控制和客观反应。

7.2 PSMA靶向试剂：β、α和铽平台
Pluvicto基于III期VISION试验获得批准，显示总生存期和无进展生存期的显著获益。随机试验已将其与卡巴他赛（TheraP）和雄激素受体通路抑制剂变化（PSMAfore）比较，逐步将其移至更早的治疗线。对于原发性耐药或复发的实质性少数，α和铽平台提供下一步：₂₂₅Ac-PSMA-617即使在₁₇₇Lu失败后也产生反应，₁₆₁Tb-PSMA-I&T利用额外的俄歇发射针对微转移灶，在VIOLET I/II期试验中显示良好安全性和90% PSA下降。

7.3 超越PSMA和SSTR：新兴靶点
成纤维细胞激活蛋白（fibroblast activation protein, FAP）在癌症相关成纤维细胞上表达，提供接近泛肿瘤的靶点，其临床剂量递增研究显示良好耐受性和疾病控制。胃泌素释放肽受体（gastrin-releasing-peptide receptor, GRPR）在前列腺和乳腺癌中过表达，进入治疗诊断使用，其拮抗肽可在PSMA表达低或异质时补充或替代PSMA。

7.4 标志性ADC试剂和预测性生物标志物
trastuzumab deruxtecan已成为跨适应症标准。sacituzumab govitecan和enfortumab vedotin将该类扩展到三阴性和尿路上皮癌。跨两类的靶点密度是必要但不充分的。DNA损伤修复缺陷，特别是BRCA1/2突变和高杂合性缺失，可能使肿瘤对辐射诱导损伤敏感。DDR生物标志物的预测价值依赖于发射类型：高LET α辐射产生簇状双链断裂，压倒并很大程度上旁路同源重组修复。

8 耐药性与下一代工程
8.1 跨偶联类别共享和不同的耐药机制
对于RDC，即使高平均肿瘤剂量通常无法根除所有克隆源，因为剂量在不同大小和血管化的病灶中不均匀积累。肿瘤通过下调靶抗原、上调同源重组修复或激活ATM/ATR检查点介导放射抗性。对于ADC，耐药性来自抗原下调或丢失、内化或转运受损、溶酶体功能障碍和载荷外排。共享节点是抗原下调；不同节点是DNA修复能力（RDC）与载荷递送和外排（ADC）。

8.2 剂量限制性器官毒性和缓解
正常器官剂量是RDC疗效的主要约束，剂量限制性器官因发射类别和载体而异。肾脏对肾清除肽和小支架是限制剂量的；唾液腺和肾脏对PSMA试剂（特别是α发射体）；骨髓对长循环抗体和再分布α子核素。确定的和新兴的缓解措施包括：阳离子氨基酸共同输注竞争性阻断megalin介导的近端小管再吸收；替代药物如对氨基马尿酸酯和gelofusine；唾液腺保护和放射防护剂；对于α发射体，螯合剂惰性和子核素捕获。

8.3 联合策略：比较评估
RDC加DNA损伤反应抑制剂是最临床成熟的：因为β发射体产生可修复的单链断裂，聚（ADP-核糖）聚合酶（poly(ADP-ribose) polymerase, PARP）抑制将这些转化为致死双链断裂。LuPARP I期试验确立了推荐II期剂量。RDC加免疫检查点抑制剂由辐射诱导的免疫原性细胞死亡合理支持，但临床上较不成熟。RDC加抗血管生成剂是发展最少的，旨在通过血管化改善递送，但如果灌注过度降低，冒着缺氧介导的放射抗性的风险。

9 转化、制造和监管挑战
9.1 配体发现和靶点扩展
临床上成功的RDC仍局限于少数验证的靶点（PSMA、SSTR）。这受到对正常组织不可或缺且有效内化的肿瘤抗原稀缺性的约束，以及配体优化的跨抗体、纳米抗体、肽和小分子的成本和时间。

9.2 供应链和制造
放射性核素生产需要反应堆或加速器。₉₉Mo/_99mTc供应长期脆弱；临床规模₁₇₇Lu经常落后于需求；₂₂₅Ac尤其稀缺，取决于有限的₂₂₉Th库存和复杂的加速器路线。缓解措施需要公私投资生产能力、替代路线（加速器驱动₂₂₅Ac来自₂₂₆Ra）、向更可扩展选项如₁₆₁Tb的组合多元化，以及从集中式向分布式即时制造的转变。

9.3 监管途径：RDC与ADC
RDC和ADC遵循重叠但不同的监管路径。两者均作为药物监管并经历标准I-III期开发，但RDC另外需要短寿命产品的放射药物良好生产规范（GMP）、现场或即时释放、辐射安全和废物控制、剂量学报告，以及当成像剂定义资格时的伴随诊断共同开发。全球协调是RDC的特殊挑战：GMP标准、质量控制规格和剂量学报告要求因司法管辖区而异，使多中心试验复杂化。

9.4 废物、成本和公平可及性
RDC产生固体、液体和患者来源的放射性废物，需要衰变储存和受控处置。高研发、制造、基础设施和废物成本创造了"治疗诊断鸿沟"，使获取集中在高资源中心和发达国家。缓解措施应具体：价值和结果相关的定价；设备租赁或分期付款模式；单次自动化合成；技术转移和培训；以及公私和慈善伙伴关系在低收入和中等收入国家建立区域生产和放射药房枢纽。公平可及应是一个设计标准，而不是事后考虑。

10 讨论：框架范围、收敛和未来前景
四轴框架组织这一叙述性比较。它尚未被验证为预测工具或临床评分系统。其目的是将设计选择与可测量终点联系起来，并将已建立的证据与需要进一步调查的假设区分开来。
首先，该框架澄清了两种类别之间真正转移的内容和转移的内容。靶向载体工具箱——包括新兴的纳米抗体格式——容易转移，因为两者都必须解决将构建体集中在肿瘤中同时保护正常组织的问题。弹头工程不转移，因为释放和保留是相反的目标；也不转移耐药生物学、预测性生物标志物、剂量限制性毒性和随弹头选择而来的监管策略。
其次，该框架将该领域最具影响力的近期方向映射到每个轴暴露的特定证据缺口。在设计方面，模块化载体-螯合剂-放射性核素平台、纳米抗体和预靶向载体以及可生物降解或子核素捕获载体旨在改善药代动力学控制、实现重复给药并降低脱靶和再分布剂量。在机制方面，优先验证节点是在预测模型中量化子核素再分布及其生物学效应，以及建立血管、旁观者和远隔效应是否在临床上可操作。
第三，该框架识别了两种模式可能收敛的地方。发射和生物学标志物匹配的设计、剂量学知情的和生物学适应性给药以及共享的载体平台，指向一个共同的开发学科，其中药理学和放射性弹头之间的选择成为统一流程内的一个设计决策，而不是分成两个领域。

11 结论
ADC和RDC是两种临床主导的靶向偶联模式，通过单一框架——模块化设计、机制、临床转化以及耐药性与下一代工程——观察它们，阐明了它们共享和分歧的地方。它们共享模块化架构和共同的载体工具箱，因此靶向配体工程的经验教训，包括新兴的纳米抗体格式，容易在它们之间转移。它们分歧于弹头逻辑：ADC连接子释放药理载荷，通过内化和旁观者扩散杀伤；RDC螯合剂保留放射性原子，通过物理发射、交叉火力和对于α发射体的高LET簇状损伤杀伤。这种分歧传播到它们的耐药生物学、预测性生物标志物、剂量限制性毒性、合理组合和监管途径，这些都不是直接可互换的。RDC的独特和持久的贡献是治疗诊断循环：因为一个支架可以成像和治疗，伴随成像和患者特异性剂量学将靶表达与吸收剂量、反应和适应性再治疗联系起来，这是ADC不具备的能力。