《International Journal of Genomics》：Identification of Prognostic Lactylation-Related lncRNA Signatures and Immune Infiltration Characteristics in Gastric Cancer
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背景：乳酸化（lactylation）作为一种新型表观遗传修饰，在肿瘤代谢重编程与免疫微环境调控中具有关键作用；长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）可能经由乳酸化相关过程参与胃癌（gastric cancer，GC）进展与免
背景：乳酸化（lactylation）作为一种新型表观遗传修饰，在肿瘤代谢重编程与免疫微环境调控中具有关键作用；长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）可能经由乳酸化相关过程参与胃癌（gastric cancer，GC）进展与免疫调节。方法：研究人员从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）获取GC转录组与临床数据，从GeneCards筛选乳酸化相关基因；通过Pearson相关分析识别乳酸化相关lncRNA（LLR），经单因素Cox回归与最小绝对收缩与选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归筛选预后相关差异表达LLR，并以多因素Cox回归构建GC风险模型。按风险评分将患者分为高、低风险组，比较Kaplan–Meier（K-M）生存、肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）、免疫细胞浸润、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）与免疫逃逸特征。结果：研究建立基于8个LLR的预后模型，高风险组总生存更差；受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线显示中等预测性能，5年曲线下面积（area under curve，AUC）为0.727；多因素Cox回归确认风险评分为独立预后因素；两组在TME、免疫细胞浸润、TMB与免疫逃逸方面存在显著差异；定量实时聚合酶链反应（quantitative real-time PCR，qRT-PCR）验证候选LLR在正常胃上皮细胞与GC细胞系间表达差异。结论：该生物信息学研究揭示了LLR与GC预后及肿瘤免疫微环境的潜在关联，8-LLR风险模型具备中等预测效能，为GC风险分层与候选lncRNA挖掘提供探索性框架。
研究背景与立题依据
胃癌（gastric cancer，GC）是全球范围内高发且致死率突出的恶性肿瘤，多数患者确诊时已属晚期，传统手术、化疗与靶向治疗对生存改善有限。代谢重编程是肿瘤核心特征之一，乳酸不仅是糖酵解终产物，还可通过乳酸化（lactylation，一种新型翻译后修饰）重塑染色质结构与基因转录，参与癌细胞增殖、侵袭及免疫逃逸。长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）作为表观调控分子，在肿瘤发生与免疫应答中作用日益明确。然而，针对乳酸化相关lncRNA（lactylation-related lncRNA，LLR）在GC中的预后与微环境关联仍缺乏系统研究，因此有必要基于公开转录组学数据构建LLR特征并评估其临床与免疫学意义。
主要技术方法与样本队列
研究人员采用TCGA-STAD队列，纳入412例胃肿瘤与36例正常胃组织转录组数据，剔除生存信息缺失样本后保留407例用于生存分析。通过GeneCards以“lactylation”为关键词筛选140个乳酸化相关基因，利用Pearson相关分析界定LLR；依次采用Wilcoxon秩和检验、单因素Cox回归、LASSO惩罚回归与多因素Cox回归完成特征降维与模型构建。免疫层面借助ESTIMATE算法评估基质/免疫评分，CIBERSORT反卷积22类免疫细胞，TIDE预测免疫逃逸；突变层面分析TMB与体细胞突变谱；功能层面行GSEA通路富集，并以pRRophetic预测药物半数抑制浓度（IC50）；体外以qRT-PCR在胃上皮GES-1与GC细胞系AZ-521、MKN-45中验证候选LLR表达。
研究结果
3.1 LLR识别与预后模型构建
通过共表达与差异表达筛选获得440个候选LLR，经单因素Cox与LASSO至多因素Cox回归最终锁定8个核心LLR：AC079584.2、LINC01940、VPS9D1-AS1、AC010275.1、CYMP-AS1、GAS1RR、HAGLR与LINC00449，并据此计算风险评分。
3.2 LLR预后模型内部验证
将407例随机分训练与测试集，以训练集中位风险评分为截断值分组。K-M曲线显示低风险组总生存（overall survival，OS）显著优于高风险组；ROC显示训练集AUC 0.804、测试集0.632、总队列0.704，模型在子集内保留分层能力但判别幅度有波动。
3.3 独立预后价值
单因素与多因素Cox表明年龄、肿瘤分期与风险评分均为独立预后因子；时间依赖ROC中1、3、5年OS的AUC分别为0.678、0.704、0.727；高风险组无进展生存（progression-free survival，PFS）更差（p=0.012）。
3.4 列线图构建与验证
整合年龄、性别、TNM分期、肿瘤分级与风险评分构建列线图，可预测1/3/5年生存概率；校准曲线显示预测与实际结局中度至良好一致，C-index优于或部分优于单一临床因素。
3.5 TME与免疫细胞浸润
ESTIMATE显示高风险组免疫、基质与ESTIMATE评分更高；CIBERSORT提示高风险组初始B细胞增多，低风险组中性粒细胞与浆细胞更丰富，表明LLR风险层与特定免疫景观相关。
3.6 体细胞突变与免疫治疗响应
突变瀑布图显示低风险组TTN、MUC16、LRP1B、ARID1A突变较多，高风险组TP53主导；低风险组TMB更高且高TMB者生存更佳。低TIDE评分集中于低风险组，计算学提示其可能更具免疫检查点阻断响应潜力。
3.7 GSEA与药物敏感性
GSEA中高风险组富集细胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAMs）、局灶黏附等侵袭相关通路；低风险组富集氧化磷酸化与糖代谢通路。药物预测示高风险组对dasatinib、alpelisib虚拟IC50更低，低风险组对savolitinib、erlotinib更敏感。
3.8 细胞系LLR表达验证
qRT-PCR证实8个LLR在GES-1与AZ-521、MKN-45间表达差异显著，支持其作为GC相关候选分子的体外表达基础。
讨论与结论翻译
讨论指出，该8-LLR特征部分分子（如VPS9D1-AS1、CYMP-AS1、LINC00449、HAGLR）已有GC相关报道，另有4个为首次关联GC。风险评分与TME基质化、免疫抑制浸润及高TMB/低TIDE特征相关，但上述仅为相关性而非因果证据。研究局限包括缺乏外部独立队列验证、训练集AUC回落提示可能过拟合、未涵盖EBV/MSI等协变量、缺乏功能实验。
结论原文意译：研究人员开发并验证了一个基于LLR的GC预后模型，该模型可对患者进行生存风险分层，并与TME特征、免疫细胞浸润及体细胞突变谱相关联。该框架为LLR在GC中的后续机制与临床转化研究提供假设生成基础，但其泛化性与临床效用仍需外部多中心与前膽性队列确认。
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