基于连接组预测模型的年轻成人睡眠时型神经连接组图谱：与神经递质谱的关联及纵向自我控制的预测效应

《NeuroImage》：Neural Connectome Mapping of Chronotype in Young Adults: Associations with Neurotransmitter Profiles and Longitudinal Self-Control

睡眠时型（chronotype）反映了稳定的个体间睡眠-觉醒时间偏好差异，并与静息态功能连接（resting-state functional connectivity, RSFC）呈现中等程度的关联。本研究在一个单中心队列中观察到睡眠时型与功能连接之间存在较小的关联。通过连接组预测建模（connectome-based predictive modeling, CPM），研究人员发现正向与负向连接组掩膜（masks）表现出不同的神经递质对应模式。较高的自我控制水平能够预测后续与睡眠时型相关的连接组特征。这些发现将昼夜节律偏好与系统水平的脑组织联系起来。

论文解读

一、研究背景与研究目的

睡眠时型反映了个体在睡眠-觉醒时间和日常活动安排上的稳定偏好，是昼夜节律组织的核心维度，对睡眠质量和心理健康具有广泛影响。尤其在青少年和年轻成人群体中，生物驱动的睡眠时间推迟趋势与外部强加的早期作息之间的冲突加剧，使得晚间偏好者更容易出现睡眠质量下降和情感症状易感性升高，而晨间偏好则具有一定的保护作用。尽管已有行为学研究初步揭示了睡眠时型与自我控制之间的关联，但这种关系的时间方向尚未得到充分阐明——即自我控制是否能前瞻性地预测后续的睡眠时型差异，抑或睡眠时型能否预测后续的自我控制变化，还是这种关联仅仅反映了稳定的个体间差异。此外，既往关于睡眠时型的静息态功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）研究多聚焦于特定脑网络或局部连接，缺乏从全脑连接组层面系统刻画其神经架构的工作。因此，本研究旨在利用大规模队列数据，通过连接组预测建模（connectome-based predictive modeling, CPM）识别可重复的睡眠时型静息态功能连接（resting-state functional connectivity, RSFC）特征，并在同一队列的基线留出样本和纵向随访数据中进行验证；同时结合正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）/单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography, SPECT）衍生的神经递质受体/转运体密度图谱进行分子注释，并采用双波交叉滞后面板模型（cross-lagged panel model, CLPM）检验睡眠时型相关连接组特征与自我控制之间的纵向关联。

二、研究方法概述

研究人员从行为与脑研究项目（Behavioral Brain Research Project of Chinese Personality, BBP）中纳入西南大学大一新生共2110人，经排除标准筛选后形成发现集（n=816）、验证集1（基线留出样本，n=681）和验证集2（两年随访数据，n=594）。所有MRI数据均在同一台3T西门子Prisma扫描仪上采集。预处理采用CONN工具包（v20.b）和SPM12完成，包括时间层校正、头动校正、场图畸变校正、DARTEL标准化至蒙特利尔神经科学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）空间及6mm平滑处理，去噪采用解剖学成分噪声校正（anatomical component-based noise correction, aCompCor）结合头动回归和擦洗。RSFC特征提取采用Shen 268功能分区图谱，计算每对感兴趣区（region of interest, ROI）之间的皮尔逊相关系数并经Fisher Z变换。CPM流程采用10折交叉验证和200次重复，在不同边选择阈值（p=0.10、0.05、0.01、0.005、0.001）下评估预测性能，并通过1000次标签置换检验确定显著性。最优模型在全部发现集上拟合后，应用至验证集1和验证集2进行评估。神经递质空间对应分析使用8种PET/SPECT衍生受体/转运体密度图谱，通过多重线性回归结合Lindeman-Merenda-Gold（LMG）相对重要性指标量化各靶点的贡献，并采用5000次空间自相关保持置换检验评估统计显著性。纵向关联分析采用双波CLPM，分别针对正向集强度（positive set strength, PSS）和负向集强度（negative set strength, NSS）与自我控制量表（Self-Control Scale, SCS）得分建立模型。

三、研究结果

1. 1.
   样本特征与可比性
   发现集（n=816，平均年龄18.87岁，女性占63.24%）与验证集1（n=681，平均年龄18.90岁，女性占72.25%）在人口学、行为学和影像学指标上分布相似，验证集2（n=594，平均年龄20.68岁）为验证集1中完成两年随访的子集。
2. 2.
   睡眠时型与自我控制的纵向关联
   双波CLPM显示，睡眠时型和自我控制均表现出显著的自回归稳定性（睡眠时型β=0.439，p<0.001；自我控制β=0.663，p<0.001）。在控制自回归效应后，基线自我控制显著预测了两年后的睡眠时型（β=0.088，p=0.021），而反向路径不显著（β=0.036，p=0.316）。模型解释了T2睡眠时型22.5%的方差和T2自我控制45.5%的方差。
3. 3.
   CPM识别出静息态连接与睡眠时型的小效应关联
   在发现集中，交叉验证预测值与观测值呈显著正相关（r=0.118，p_perm=0.007）。敏感性分析表明，额外控制身体质量指数（body mass index, BMI）、扫描时间、总颅内体积（total intracranial volume, TIV）、家庭收入、正负性情感量表（Positive and Negative Affect Schedule, PANAS）评分及全局信号后，预测模式保持稳定（所有替代模型与主模型的预测值相关性均>0.94）。在最优阈值（p=0.05）下，经1000次自助重采样共鉴定出169条稳定特征边（选择频率>900次），其中73条呈正向关联，96条呈负向关联。在大规模网络层面，正向集主要分布于额顶网络（frontoparietal network, FPN）-运动网络（motor network, MN）和FPN-皮层下小脑网络（subcortical-cerebellar network, SC-CBL）之间；负向集则以MN相关连接为主，同时涉及FPN和SC-CBL。
4. 4.
   队列内验证与纵向评估
   将发现集拟合的冻结模型应用于验证集1，预测值与观测值显著相关（r=0.125，p_perm<0.001）。在验证集2中，模型同样表现出显著的预测效度（r=0.134，p_perm<0.001）。三个数据集中的效应量接近（r=0.118~0.134）。
5. 5.
   神经递质系统对睡眠时型相关连接组图谱的相对贡献
   对于正向节点重要性图谱，多重回归显示其与γ-氨基丁酸A型受体（gamma-aminobutyric acid type A receptor, GABA-A）（β=0.298，FDR=0.004）、囊泡乙酰胆碱转运体（vesicular acetylcholine transporter, VAChT）（β=0.223，FDR=0.011）和血清素2A受体（serotonin 2A receptor, 5-HT2A）（β=0.166，FDR=0.011）呈正相关，与代谢型谷氨酸受体5（metabotropic glutamate receptor 5, mGluR5）（β=-0.239，FDR=0.004）、大麻素受体1型（cannabinoid receptor type 1, CB1）（β=-0.165，FDR=0.011）和多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT）（β=-0.143，FDR=0.027）呈负相关。LMG分析显示GABA-A（19.51%）和5-HT2A（15.60%）贡献较高。对于负向节点重要性图谱，其与GABA-A（β=0.337，FDR=0.003）、VAChT（β=0.330，FDR=0.003）和血清素1A受体（serotonin 1A receptor, 5-HT1A）（β=0.150，FDR=0.020）呈正相关，与DAT（β=-0.278，FDR=0.003）呈负相关。LMG分析显示血清素转运体（serotonin transporter, SERT）（23.52%）、DAT（18.49%）和VAChT（15.58%）贡献较高。
6. 6.
   睡眠时型相关连接组特征与自我控制的纵向关联
   对于正向集，基线自我控制显著预测了两年后的PSS（β=0.256，p<0.001），而反向路径不显著（β=0.012，p=0.674）。对于负向集，基线自我控制显著预测了后续NSS，方向相反（β=-0.228，p<0.001），反向路径亦不显著（β=-0.034，p=0.270）。两个模型均为饱和模型。

四、讨论与结论

讨论部分指出，本研究通过CPM识别的睡眠时型相关功能连接特征虽效应量较小（r=0.118~0.134），但在发现集、基线留出验证集和两年随访数据中均表现出一致的预测性能，表明该连接组特征具有可重复性而非单纯过拟合。敏感性分析进一步排除了头动、扫描时间、情感状态等潜在混淆因素的影响。正向集主要涉及额顶-运动和额顶-皮层下小脑连接，负向集以运动相关连接为主，这与既往关于睡眠时型影响运动网络和额顶网络的报道一致。神经递质空间对应分析揭示正向和负向图谱共享GABA-A和VAChT的对应关系，但在血清素受体和单胺转运体的权重上呈现部分分离，这为理解睡眠时型的分子基础提供了探索性注释。纵向CLPM一致表明基线自我控制前瞻性预测了后续的行为学睡眠时型和连接组特征，而反向路径不显著，支持自我控制作为稳定约束塑造睡眠时型相关脑和行为变化的观点。研究人员强调，由于样本仅限于大学生、神经递质分析基于群体平均图谱而非个体水平数据、双波CLPM无法完全区分特质稳定性和状态变化、以及所有样本来自单一站点，上述结论需谨慎解读。研究结论认为，本研究在单中心年轻成人队列中识别出小效应的睡眠时型相关功能连接特征，并通过队列内留出样本和纵向数据进行了验证；分子解码揭示正向与负向连接组图谱具有部分可分离的神经递质加权轮廓，共享GABA-A/VAChT对应关系的同时在血清素受体和单胺转运体上呈现差异；纵向分析表明基线自我控制能够前瞻性预测后续的睡眠时型相关连接组特征。