整合表观基因组学与转录组学揭示自闭症谱系障碍中增强子驱动的基因调控网络及神经元命运决定

《Nature Communications》：Enhancer-driven gene regulatory network of human forebrain development provides insights into autism

摘要

细胞分化是由转录因子与增强子结合来调控的，这些转录因子塑造了驱动神经元谱系确定的基因调控网络。解析人类前脑发育过程中这些由增强子驱动的调控网络对于理解神经发育障碍的遗传基础至关重要。通过对10名自闭症谱系障碍患者及其神经典型父亲的前脑类器官进行整合表观基因组学和转录组学分析，我们构建了一个关于早期神经发育的全面增强子驱动的基因调控网络。该网络揭示了神经元命运基因上游的层级调控结构，并通过CRISPR干扰和功能丧失分析得到了实验验证。一个子网络将自闭症相关的转录组变化与转录因子FOXG1、BHLHE22、EOMES和NEUROD2的相反活性联系起来，分别导致自闭症患者中出现兴奋性神经元数量增加或减少（在巨头症或正常头围的个体中）。这些发现支持了自闭症与发育中的胎儿大脑中增强子驱动的调控网络受损、进而影响神经元命运决定之间的关联。