《Nature Aging》：Understanding the exposome across the life course to promote healthy aging: consensus recommendations from the Gateway Exposome Coordinating Center
健康老龄化（healthy aging）受到外暴露组（exposome）的影响——外暴露组是个体在生命历程（life course）中累积的暴露，源于自然、物理、社会、社区与政策环境的交互作用，人们正是在这些环境中衰老。本共识声明（Consensus Statement）报告了Gateway外暴露组协调中心（Gateway Exposome Coordinating Center, GECC）提出的建议，以加速开展生命历程研究，阐明外暴露组对健康老龄化（包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）及相关痴呆（related dementias））的影响。建议围绕五大主题展开：促进跨学科合作（interdisciplinary collaboration）；整合生命历程视角下对暴露的时间、累积与序列的考量；系统量化并将时间-地点的宏观情境纳入健康研究；采纳机制思维（mechanistic thinking）以开发与通路相关的暴露指标（pathway-relevant exposure metrics）；以及利用新型数据流（包括可穿戴传感器（wearable sensors）、行政记录（administrative records）和遥感（remote sensing））改进暴露测量。这些优先事项强调协调一致的测量（harmonized measures）、透明的方法学（transparent methods）以及对偏倚（bias）的关注，旨在识别可干预的靶点与政策目标，以覆盖多样化人群，从而塑造个体的暴露、生活体验、行为，并最终影响其衰老健康。
论文首先阐述了外暴露组（exposome）作为健康非遗传驱动因素总和的广义框架，强调全面捕捉影响生命历程健康的多种因素的重要性。外暴露组被概念化为包含外部暴露组与内部暴露组：外部暴露组指源于体外所有物理、制度、化学、生物及社会心理影响因素的总和；内部暴露组则指这些暴露通过影响表观遗传学、代谢、激素及炎症等生物学响应和特征而在体内产生的生物反应与标志，这些响应最终体现为具身化（embodied）效应。研究者通过概念图阐明了外暴露组各组成部分与健康老龄化之间的紧密互作关系，指出时间与地点的宏观情境影响一般外部暴露组，进而影响个体经历（包括特定的外部与内部暴露组），而健康老龄化既受个体经历影响，也可能通过行为改变与环境迁移对情境环境产生反馈作用。
进一步地，论文将外部暴露组分解为背景/一般环境与个体/特定环境。前者指群体共同经历的暴露（如气温、空气污染），后者反映个体对这些暴露的特定体验（如住宅结构、是否安装冷暖设备或空气净化器）。论文强调，这些个体层面的暴露、经历与响应并非孤立存在，而是与宏观时间-地点情境、外部暴露组以及遗传学相互作用，共同影响内部暴露组的生物学过程。
在共识构建之前，研究者界定了健康老龄化的世界卫生组织定义：发展和维持使老年人能够在晚年获得幸福感的功能能力的过程。GECC聚焦于外暴露组，旨在识别最有可能通过公共卫生行动与政策干预加以改变的健康老龄化驱动因素。尽管已有研究考察了外部暴露组特定成分（如化学暴露）的累积效应，或评估了多层次数据的综合暴露特征，但现有研究多孤立地考察各暴露维度，难以捕捉真实世界中多暴露间的互联动态及社区与社会结构背景下的交互作用。
为此，研究者提出与既往文献的四个重要区别：第一，强调地理与社会情境作为暴露模式的核心上游驱动因素；第二，关注生命全程中暴露的时间、强度、持续时间与序列，而非仅考虑累积效应；第三，探究机制通路及其与个体特征的交互，以指导有效的、理想的早期干预策略；第四，将健康老龄化视为超越单一疾病或特定生物学变化的整合性构念。这些重点将研究焦点从记录暴露混合物的复杂性，转向识别可显著减少有害暴露、增强韧性的潜在干预靶点。
Methods for consensus building
GECC采用跨学科社会科学视角，将优先设置与中心活动围绕外暴露组展开，覆盖六大领域：极端天气、物理环境、社会环境、政策环境、社区服务环境及生活经历，同时设立常设的跨领域方法学与传播工作组及特定领域的临时工作组。2024年秋季，GECC主办系列虚拟论坛，吸引了来自21个国家130家组织的300名独立参与者，探讨暴露组研究空白并识别优先事项。随后，各领域组建专家小组，召集80余位来自不同学科的专家举办公识构建研讨会。这些动态且迭代的活动旨在促进跨领域的多元观点与思想碰撞，最终所有领域确定了优先事项与产出计划，形成既雄心勃勃又务实的研究议程。
Recommendations
共识过程就五项关键跨领域建议达成一致。研究者指出，这些建议彼此内在关联（例如机制思维需承认生命历程，新型数据流可解锁新机制思维），且并非每项研究都能在所有建议上完全一致，但可通过批判性讨论局限性、整合不同优势与劣势的研究证据来实现进展。
Recommendation 1: promote interdisciplinary collaboration
鉴于生命全程中暴露的极端多样性，跨学科讨论、参与和合作至关重要。现有暴露组研究常按学科孤立化，导致暴露测量缺乏一致性，削弱了可比性与可重复性。研究者强调需促进跨学科知识融合，以更全面理解多维暴露。论文以两个实例说明：其一为工作环境的概念化——工作场所涉及化学、空气污染、噪声、热等危害暴露，同时通过社会联系、目的感、身体活动及技能提升促进福祉，并受职业安全、工作-生活平衡、退休及养老金政策调节，因此需采用跨学科视角理解工作何时及如何成为风险或韧性来源；其二为健康促进资源与环境可及性的概念化——医疗资源、公园绿地、社会基础设施等可及性可修改阿尔茨海默病及相关痴呆的风险因素，但现有测量多聚焦空间维度，而医疗政策中的可及性还包括可负担性、可接受性等空间外维度，因此准确的暴露组研究需跨学科团队的参与与反馈。此外，研究者指出，期刊、会议及术语中的隐性学科壁垒阻碍了方法的广泛传播，应通过教育资源和开源软件促进分布式滞后非线性模型（distributed lag nonlinear model, DLNM）等方法在不同暴露类型中的应用。
Recommendation 2: integrate life-course perspectives to understand the importance of timing and accumulation of exposures
暴露是动态的，因地点、时间及个体生命阶段而异。现有证据表明暴露效应存在异质性，许多暴露仅在特定关键期才影响晚年健康。因此需超越累积暴露，发展时间依赖信息并对暴露序列进行显式建模。研究者指出，序列分析或结构化生命历程建模方法在不同学科中的应用、假设与局限各异，需开展面对面比较以辅助方法选择。论文以行政记录关联与生活史补充研究数据为例，说明如何构建涵盖居住、工作、关系、医疗及财务的生命历程测量，超越自我报告的回顾性历史，利用关联住宅地址、金融交易、社会保障及纳税记录等数据，以新情境化个体生活经历与暴露。但研究者同时强调，需就这些数据源的优势、局限、伦理挑战及权衡提供指导。
Recommendation 3: systematically quantify and incorporate measures of the broader context into health research
暴露组研究的核心在于认识到孤立研究个体危险因素不足以理解健康驱动因素。研究者主张，有意义的干预要求将暴露理解为嵌入时间与地点的宏观情境之中，这些情境决定暴露的发生、聚类、演化及可获取的减缓风险或构建韧性的资源。纳入这些宏观情境特征可深化对潜在干预杠杆的理解，并强化因果推断，因为某些因素可捕捉潜在外生性变化，即产生近乎随机的人为行为变化。
在政策环境方面，法律与政策通过直接影响行为或间接调节行为塑造社会、环境与制度背景，进而在全生命周期影响健康。不同司法管辖区及同一辖区内的外生政策变化提供了准实验变异，可用于评估健康效应并指导公共卫生行动。然而，现有实证研究常依赖特定且非标准化的方法收集法律数据，且跨辖区、跨时间的政策数据稀疏且难获取，法律措施的汇编与验证缺乏透明度。因此需要建立协调一致的政策数据库，采用标准化协议、主要法律来源及透明编码程序，并指导如何在暴露组研究中解读政策测量。
在社会环境方面，研究者将其描述为人们多样化的社会联系及在生命全程中为这些联系提供结构的文化、物理与数字情境，重点关注居住情境与社会联系。居住情境定义了邻里、城镇与城市的空间边界，与物理及数字社会基础设施部分重叠，后者促进社会联系。研究者提出将调查范围从家庭和工作地扩展至第三场所和第四场所。第三场所指专门设计用于社交互动或设计中考虑社交互动的实体或在线场所；第四场所指非专门设计用于社交互动但如公交行程、门厅等过渡性物理位置仍可提供联系机会。此外，社会联系涵盖客观与主观体验，涉及家庭、朋友、同事及更广泛社区。社会资本及其相关构念通过提供支持或韧性对健康至关重要，但仍需明确其定义特征与测量指标，并批判性地确定其在健康老龄化机制通路中的体现程度。
在社区服务方面，社区服务为健康状况提供治疗、促进健康行为、认知刺激、社会联系及预防项目的资源。例如，医疗护理可及性有助于早期发现与治疗健康风险，其他社区卫生服务可预防疾病并支持健康选择，个人护理服务可增强对健康衰退的韧性，老年与公民服务促进健康行为与社会联系及认知刺激，充足的安全与应急响应系统可保护人们免受危险暴露。但系统测量这些服务的可及性需仔细考虑空间与空间外成分，因此有必要制定指南，协助研究者将严格的服务可及性与健康促进环境测量纳入研究。
此外，研究者讨论了共同暴露的建模方法。将社区层面或宏观暴露与个体层面暴露及结果整合需要考虑聚类的模型以确保有效推断；暴露集合增大及潜在交互作用引发维度与多重共线性问题。研究者指出，暴露组范围关联研究虽模仿全基因组关联研究系统评估数百个暴露成分，但通常仍单独检验暴露。为突破此局限，需考虑共同暴露间的复杂互作关系、多种暴露的联合健康效应、暴露交互作用、随时间推移的累积暴露总风险及不同时点暴露间的中介通路。混合方法可同时研究三种及以上共同暴露并识别关键混合成分、成分交互作用或混合物的总体健康效应，但当前多聚焦于单时点连续化学危害测量，拓展至行为与社会暴露需仔细考虑模型解释，并需进一步方法学创新以拓展至二分类或分类暴露及生命历程暴露轨迹。机器学习方法如诚实因果森林和贝叶斯可加回归树可同时识别和排序众多潜在效应修饰因子的相对重要性，不仅可考察外部暴露组的各个方面，还可考察个体特征（如遗传易感性，即探索基因-环境交互作用）或慢性病负担， potentially 揭示新的生物学机制。但这些数据驱动方法未考虑生物学合理性，应作为促进发现的手段，与严格理论及机制驱动的参数模型相结合，以兼顾发现与非线性、高阶交互及机制通路的稳健理解。
Recommendation 4: incorporate mechanistic thinking in assessing the exposure to contextual environments and develop pathway-relevant metrics
机制思维对于暴露组研究设计稳健的测量策略与分析方法、指导公共卫生干预至关重要。若无明确机制基础，暴露组研究易停留在描述性层面，仅识别共现模式而无法明确哪些效应是可能因果的。一般与特定外部暴露组的区分为机制思维提供了起点：一般暴露组如何被个体体验，以及这些体验如何导致生物、心理与社会响应（最终促成生物学变化）共同塑造衰老过程。研究者建议创建通路知情的暴露指标，纳入个体与其环境交互及行为如何影响暴露的认知。通过进一步探查外部暴露组成分的通路特异性效应及其对内部暴露组的影响，可更深入阐明作用机制。最终，机制知情的暴露评估应有助于识别预防杠杆、预判非预期后果，并选择与真实世界中暴露生成与体验系统相一致的行动干预。
论文以两个实例说明：其一为绿地的通路相关指标。绿地包括公园、街道树木、森林、花园及人们生活、工作、社交场所内及周围的植被环境。定期接触或视域中的绿地通过许多建议机制（如压力减轻、社交互动、身体活动、危害缓解）与改善健康相关联。归一化差异植被指数是基于卫星观测的植被定量标志，是估计绿地暴露最常用的代理指标，因其地理覆盖范围广而便于跨研究比较。但该指标通常基于住宅位置在一定距离内聚合，未与通路对齐，无法反映压力减轻、社交互动、身体活动等关注的机制过程。理想的新指标应更具体说明连接绿地与健康的特定机制过程的相对重要性，例如利用树冠覆盖数据捕捉压力减轻、热缓解与心理健康改善，量化进入或使用城市公园的情况以反映身体活动增加与社会联系机会。研究者还强调街道树木在维护不当时可能成为危害，绿地可随季节或自然灾害而变化；针对老年mobility降低者，开发与住宅位置相关的视觉绿地新型测量可能尤为相关。
其二为社区服务环境的通路相关指标。尽管社区内物理特征为人们的生活体验提供关键背景，但对社区便利设施的测量常缺乏质量与可及性信息，也很少捕捉文化情境这一重要变异来源。因此应重点开发不仅表征便利设施存在、还包括进入障碍与促进因素（如可负担性、认知度、设施质量）的复杂测量，并捕捉行为如何影响此类便利设施的潜在使用。
Recommendation 5: leverage new streams of data to continuously improve measures of exposure
新型数据源有望补充传统数据采集模式并改进可用暴露测量。来自在线互动的数字数据、日益普及的可穿戴传感器、关联行政记录、遥感及其他高维数据源为改进暴露特征描述提供了新机遇。论文以两个实例说明：其一为极端天气的新型数据流。卫星衍生产品、细尺度基于过程的模型及新型再分析数据集已在生命全程极端天气连续暴露估计方面取得进展，全球数据产品结合卫星与地面监测仪观测与复杂物理过程或统计模型，可近乎无处不在地预测数十年天气。较新工作进一步细化模型以捕捉高空间分辨率，更好刻画城市热岛等城市内部变异。同时，日益增多的方法可用于估计更具生理学相关性的测量（如热应激），可能整合气温、湿度、风速与辐射。然而这些测量多依赖户外经验，可能无法完全捕捉主要室内活动人群的体验；低成本传感器未来可能在个人暴露捕获中发挥重要作用，但大规模监测仍具挑战。近期可通过纳入时间-活动模式、制冷资源可及性及其他住房与职业特征等信息，利用暴露模型估计个体层面暴露。
其二为生活经历（life experiences）的新型数据流。可穿戴传感器日益普及，可追踪运动、心率、体温与睡眠行为；金融服务平台使个体能够整合并监测所有交易；与联邦医疗保险或私人保险公司行政健康记录的关联为医疗资源可及性、利用、医疗支出、处方药使用、健康状况与合并症提供洞察；美国历史人口普查记录提供了研究童年居住与家庭情境如何塑造晚年健康的机会；手机的 ubiquitous 存在可捕获所有者在一天中的移动轨迹、促进社会参与并提供与他人接近程度的信息。这些新兴数据源通过改进通常无法大规模获取或易受显著回忆误差影响的个人行为与情境测量，为回顾性与前瞻性数据采集提供了广泛可能性。然而 realizing 其潜力需解决大量且具挑战性的技术与伦理问题，包括隐私与数据安全、互操作性及与使用这些数据的公司签订数据使用协议的需求。这需要与政府和行业伙伴持续协调参与，测试可行的关联方式、建立研究者获取途径并基于成功案例记录最佳实践。研究者指出，纵向研究与政府和行业伙伴的持续合作对扩展被动数据使用以推进暴露组研究至关重要；同时需关注围绕选择偏倚与模式化缺失的方法学挑战，以确保研究结果可推广至更广泛的老年人群。
Connections to healthy aging outcomes
估计暴露组对健康老龄化的影响不仅需要准确细致的外部暴露组特征描述，还需要暴露组特征或方面如何影响健康老龄化结果的模型。健康老龄化聚焦于功能能力的维持，使个体能够满足基本需求、学习、成长、做决定、建立并维持关系以及贡献于社会。暴露组研究可通过多种操作化方式实现这一构念及相关结果，例如关注一般幸福感或与独立性最相关的功能结果（如日常生活活动与工具性日常生活活动），考虑结合广泛因素信息的老龄化相关指数（如生物学年龄），或聚焦老年人健康的关键贡献因素（如认知与痴呆）。
表观遗传学与蛋白质组学的最新进展表明，生物学年龄可通过组合众多甲基化位点或蛋白质信息以开发表观遗传时钟、蛋白质组时钟及近期的大脑时钟等摘要测量来捕捉，引起了内部暴露组研究界对更好地理解基因-环境-表观遗传交互作用的关注。此外，研究生命全程健康老龄化轨迹与内在能力储备（即个体可调动的所有身体与精神能力的复合体）至关重要，评估这些测量的纵向变化有助于识别促进能力或减缓能力丧失的暴露。研究者强调，与健康老龄化相关的连续暴露在生命全程中可能具有动态轨迹，特定时间的暴露不仅可能与特定时间点的结果水平相关，还可能与较长时间段内的结果轨迹相关。暴露组研究需考虑健康老龄化结果的多面性，并优先考虑能捕捉疾病发展与进展的纵向研究设计，超越仅关注死亡率或二元疾病指标的研究。在全球不同政治制度与经济发展阶段背景下研究此类过程，可提供个体暴露与经历的丰富变异，深化对何种因素促进或阻碍健康老龄化的理解。
准确的关联估计还需关注常见偏倚来源（如测量误差、因死亡与失访导致的选择偏倚及混杂）。例如，调查研究者常依赖参与者回忆来收集生命历程暴露数据，这可能因生活经历导致的再评价、记忆缺失乃至暴露后数十年可能出现的认知损伤而产生偏倚。此外，因健康相关失访导致的选择偏倚在老龄化研究中尤为突出，因背景发病率和死亡率较高，且常见暴露与这些结果存在强关联。暴露组研究中同时考虑多个暴露并考虑时间维度可能加剧常见偏倚来源。因此需要更多工作以充分理解并传达暴露组研究中各类偏倚的潜在风险，并开发工具和指南，确保研究者能够轻松评估常见偏倚的影响。
Outlook
在本共识声明中，研究人员提出了推进研究的建议，以更深入理解外部暴露组如何在生命全程塑造健康老龄化，并阐述了GECC应对当前文献空白的研究议程方向。该议程既雄心勃勃又务实：在承认暴露组复杂性的同时，确定了推进领域的具体步骤。研究人员计划开发并发表关于现有知识状态的详细文档，以及 salient 于这些研究优先事项的测量、方法与最佳实践。研究优先事项将伴随精心策划的数据集、详细文档与方法学指导，有望变革对贯穿生命全程的环境因素如何塑造健康的理解，并指导更有效的预防与干预策略。
为提高暴露组研究的方法学严谨性，研究人员还将投资开发、调整、比较并传播用于在生命全程建模多种相互关联暴露及量化暴露组研究中偏倚来源的工具，并讨论其最佳实践、局限、假设与常见陷阱。可用方法的指南与文档将帮助研究者根据其目标问题特征匹配适当方法。考虑到暴露组的多样性与复杂性，研究人员认为明确指导与支持对于使来自不同学科的研究者能够把握并处理暴露组数据、并理想地朝着互补目标努力至关重要。通过整合广泛专业知识、促进跨学科对话及优先推动可及性与传播以鼓励开放科学，GECC将降低开展高质量多学科暴露组研究的障碍，从而增进对复杂暴露如何贯穿生命全程塑造健康老龄化的认知。
