Science Advances：利用AlphaFold3来预测T细胞受体的抗原特异性

　　

MHC-肽-TCR复合物是自然界中最多样化的三分子界面，也是触发适应性免疫的关键因素。目前，T细胞受体的测序已能大规模进行，但破译其对抗原的特异性仍是一个瓶颈。

转化基因组学研究所（TGen）的研究人员近日开发出一种新方法，利用人工智能平台AlphaFold3，仅凭T细胞受体的基因序列即可预测其是否会识别特定抗原。

这项研究成果于10月30日发表在《Science Advances》杂志上，展示了AlphaFold3如何准确建模由三部分组成的复杂相互作用，这种相互作用是人体适应性免疫应答的核心。

通过揭示这些分子如何拼合，这种方法有望帮助研究人员更好地预测哪些免疫细胞能够识别并响应特定的病原体或癌症靶点。

每个T细胞受体（TCR）有着独特的结构，这使得免疫系统能够区分数十亿种潜在抗原。尽管科学家已通过实验确定了部分TCR及其识别抗原的结构，但还有许多TCR仅序列为人所知。

到目前为止，预测某个TCR是否会识别任一抗原仍是一项重大挑战。

通讯作者、转化基因组学研究所的John Altin博士表示：“此前，如果你对目标抗原一无所知，却想知道某个TCR序列是否特异性识别该抗原，你所能做到的最好结果也就只是‘碰运气’，也就是随机猜测。”

“现在，我们的表现显然已经超越了随机水平。像AlphaFold 3这样的通用结构模型却能胜任如此专业化的任务，实在令人惊叹，我们预计其性能还将进一步提升。”

AlphaFold的出现彻底改变了结构生物学，让研究人员能够根据基因序列预测三维分子结构。2024年推出的AlphaFold3专门用于预测多分子间的相互作用，因此特别适合对MHC-肽-TCR复合物进行建模。

为了评估该平台的性能，研究团队首先使用结构已确定的“三分子复合物”对AlphaFold3进行了测试。在确认其准确性后，他们分析了更大规模的免疫复合物，以确定与T细胞识别或不识别特定抗原相关的结构特征。

随后，研究人员利用来自此前未被表征的免疫复合物的高质量基因序列对该模型进行了验证，其中包括来源于结核分枝杆菌的8对MHC II类分子-抗原。

结核病带来了一项重大考验，因为该病原体含有大量抗原，而负责呈递这些抗原的MHC分子在全球范围内不同个体和人群之间存在显著差异。此外，结核病也是亟需新型疫苗和诊断方法的疾病。

研究人员发现，AlphaFold3能够以足够的精度对这些免疫复合物进行建模，从而仅凭基因序列来预测TCR是否会识别已知的抗原。

如果得到进一步的验证，这种方法将有助于科学家更高效地识别有前景的免疫靶点，从而加速传染病、癌症免疫治疗和疫苗研发领域的研究。

通过帮助研究人员更好地了解免疫细胞如何识别威胁，这项技术为研究保护人体免受疾病侵害的免疫反应提供一种强大的新工具。

在TGen各研究小组的通力合作下，研究团队正基于AlphaFold3的结构建模，结合下游基于图结构的神经网络，开发一种MHC II类-肽结合亲和力预测模型。