《Virchows Archiv》：CTNNB1 mutation represents a recurrent driver molecular alteration in a subset of endometrial stromal tumors
编辑推荐：
本研究针对部分缺乏典型融合基因的低级别子宫内膜间质肉瘤（LGESS），通过发现CTNNB1外显子3突变作为独立驱动事件，揭示了Wnt信号通路异常激活的新机制。研究通过RNA-Seq聚类分析证实CTNNB1突变与GREB1::CTNNB1融合肿瘤具有相似转录特征，为子宫内膜间质肿瘤（EST）的分子分型提供了新依据。
在妇科肿瘤领域，低级别子宫内膜间质肉瘤（LGESS）一直被视为具有独特形态学和分子特征的肿瘤类型。令人惊讶的是，约70-75%的病例存在涉及JAZF1、PHF1等基因的特异性融合，这些融合通过影响染色质重塑复合物功能，间接导致Wnt信号通路异常活化。然而，仍有部分LGESS病例缺乏典型融合基因，其驱动机制成为悬而未决的科学难题。
正是针对这一知识空白，研究人员展开了深入探索。他们发现三个特殊病例：患者年龄分别为39、49和50岁，均缺乏典型融合基因，却意外携带CTNNB1基因外显子3突变。更引人注目的是，其中一个病例呈现弥漫性涡旋状排列的特殊形态，与近期报道的GREB1::CTNNB1融合性子宫内膜间质肿瘤如出一辙。这一发现促使研究团队思考：CTNNB1突变是否在部分子宫内膜间质肿瘤中扮演关键驱动角色？
为验证这一假说，研究人员采用多组学技术路线。通过靶向捕获测序（覆盖783个基因）检测DNA突变，同时利用核糖体去除的全转录组测序（RNA-Seq）分析基因表达和融合事件。特别值得关注的是，他们整合了193例子宫肿瘤的转录组数据，通过UMAP（均匀流形近似和投影）降维分析，首次系统描绘了CTNNB1突变肿瘤在分子图谱中的精准定位。
关键技术方法包括：基于福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织的DNA/RNA同步提取技术、靶向捕获二代测序（覆盖2411kb目标序列）、全转录组RNA测序（含独特分子索引UMI）、差异表达分析（使用DESeq2模块）以及聚类分析（基于1670个差异表达基因）。样本来源包括REGYS项目队列的128例LGESS和机构档案病例。
研究结果部分呈现了丰富的发现：
临床与病理特征方面，三例患者均表现为子宫肿瘤伴肌层浸润。病例1为50岁女性，肿瘤呈典型的纤维母细胞型LGESS形态；病例2（39岁）显示经典LGESS特征伴血管周涡旋状排列；病例3（49岁）则呈现超过90%面积的弥漫性涡旋状排列，形态学与GREB1::CTNNB1融合肿瘤高度相似。免疫组化显示β-连环蛋白表达模式各异，从完全胞质表达到局灶核表达不等。
分子研究发现所有病例均携带CTNNB1外显子3突变：病例1为c.94G>T（p.Asp32Tyr）错义突变；病例2为c.125_145del（p.Thr42_Gly48del）框内缺失；病例3除c.122C>T（p.Thr41Ile）突变外，还伴有MST1截短突变和BARD1缺失等次级遗传改变。转录组聚类分析显示，三个CTNNB1突变病例与GREB1::CTNNB1融合肿瘤聚集成独立簇群，靠近典型LGESS但保持明显区分。
差异表达分析揭示，CTNNB1改变组相比典型LGESS显著上调Wnt通路靶基因AXIN2（4.07倍）、CCND1（2.56倍）和MYC（2.81倍），从功能层面证实了CTNNB1突变的驱动作用。值得注意的是，尽管存在CTNNB1突变，仅部分病例显示β-连环蛋白核积聚，提示免疫组化并非检测该分子事件的可靠指标。
研究结论与讨论部分指出，CTNNB1突变作为罕见但明确的驱动事件，拓展了我们对子宫内膜间质肿瘤发病机制的理解。特别重要的是，CTNNB1突变与GREB1::CTNNB1融合可能代表同一类肿瘤的不同分子亚型，其特征性的涡旋状形态为病理诊断提供新线索。该研究发表于《Virchows Archiv》杂志，不仅完善了EST的分子分型体系，更为Wnt通路靶向治疗提供理论依据。尽管目前尚无批准用于临床的Wnt通路抑制剂，但针对β-连环蛋白的降解剂开发（如共价降解剂）已显现治疗潜力。未来需要更多病例积累以明确这类肿瘤的生物学行为，同时探索针对CTNNB1异常的通路抑制剂在子宫内膜间质肿瘤中的治疗价值。
