《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：Some Common Dose–Exposure–Response Estimands and Conditions for Their Causal Identifiability
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本文综述了如何将ICH E9(R1)估计量框架与因果推断方法相结合，通过有向无环图(DAG)和单世界干预图(SWIG)形式化定义剂量选择相关的临床问题，为整合多研究数据的剂量-暴露-反应(DER)分析提供因果识别路径，并通过模拟研究验证DER相比传统剂量反应(DR)分析在精确度方面的优势。
引言
暴露反应分析是药物开发中剂量选择的核心环节。ICH E9(R1)监管指南提出的估计量框架为精确定义科学问题提供了结构化方法。本研究通过模拟案例将估计量框架应用于剂量-暴露-反应分析，使用潜在结果符号形式化定义临床关注的剂量反应估计量，并利用有向无环图表达研究设置与变量关系的因果假设。
方法
目标试验与估计量定义
构建两个模拟研究(S=1/S=2)和两个目标试验(S=0/S=00)，分别对应多剂量非靶人群研究和单剂量靶人群研究。重点定义三个关键估计量：
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估计量1：ATLL患者中因治疗期间不良事件导致剂量减少的发生率
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估计量2：不考虑剂量减少的血小板降低发生率（治疗政策估计量）
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估计量3：肾功能不全(CRCL<60 mL/min)亚群的剂量减少发生率
因果识别框架
通过潜在结果符号将临床问题转化为数学表达式，使用DAG可视化因果结构（图1），并利用SWIG搭建从因果假设到数学推导的桥梁。关键识别条件包括：
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条件独立性：给定协变量后潜在结果与研究分配独立
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无未测混杂：DAG需包含所有共同影响因素
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正性条件：目标群体有接受各剂量治疗的非零概率
结果
模拟研究验证
通过1000次模拟试验比较DER、DR和队列汇总三种方法的性能。结果显示：
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DER分析在多数剂量组呈现更低的均方误差(MSE)，精度提升达3倍
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两种方法偏差相当，但DER通过暴露中介效应改善了特殊人群的外推
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队列汇总法虽无需模型假设，但无法外推至未研究剂量/人群
假设敏感性分析
DER分析需要额外满足"剂量效应完全通过暴露中介"的假设，该假设可通过暴露反应关系的剂量依赖性诊断进行验证。当暴露测量误差增大时DER优势减弱，而重要协变量遗漏时两种方法均会产生偏倚。
讨论
因果假设的临床意义
研究参与效应和未测混杂是影响结果有效性的关键因素。DAG通过图形化展示提醒研究者需要测量的协变量范围，而队列汇总结果可作为模型验证的基准参考。
模型选择的权衡
DER分析通过利用暴露变量提高了估计精度，但需要更强的因果假设；DR分析假设要求较低但统计效率不足。实际选择需结合模型诊断结果和对中介假设的置信度进行综合判断。
监管应用价值
该方法为基于多源数据的剂量选择提供了透明化框架，特别适用于罕见病或需要整合不同研究设计的场景。通过明确估计目标和分析假设，有助于与监管机构就分析策略的有效性达成共识。
结论
估计量框架与因果推断方法的结合为剂量暴露反应分析提供了方法论基础。通过将临床问题转化为可测试的因果假设，并使分析假设通过DAG/SWIG可视化，提高了剂量选择决策的透明度和科学性。这种框架有助于在药物开发中更可靠地利用暴露作为中介变量，优化个体化给药方案。
