《Journal of Inflammation Research》：Low-Grade Inflammation: Pathophysiological Mechanisms and Drug Targets in Irritable Bowel Syndrome with Diarrhea
编辑推荐：
这篇综述系统阐述了低度炎症在腹泻型肠易激综合征（IBS-D）中的核心作用，指出其是连接肠道免疫失衡、菌群失调、脑肠轴功能障碍等多种致病因素的关键病理生理枢纽。文章详细剖析了免疫细胞异常活化、炎症介质释放及TLRs/NF-κB等关键信号通路在驱动低度炎症中的作用机制，并探讨了以低度炎症为靶点的新型治疗策略前景，为IBS-D的精准分型与个体化治疗提供了重要理论依据。
腹泻型肠易激综合征（IBS-D）是一种常见的功能性胃肠病，其病理生理机制复杂。近年来越来越多的证据表明，慢性低度炎症是IBS-D，特别是部分患者亚群中一个重要的病理生理机制，它在破坏肠道稳态和驱动疾病发生发展中扮演着关键角色。
低度肠道炎症在IBS-D中的重要性
IBS-D与溃疡性结肠炎（UC）等炎症性肠病（IBD）不同，其肠道炎症并非肉眼可见的器质性损伤，而是一种慢性、低度、微观水平的炎症状态。这种低度炎症以肠道黏膜免疫细胞（如淋巴细胞、肥大细胞）轻度浸润、促炎细胞因子水平轻微升高为特征，但与IBD中剧烈的炎症反应有显著区别。例如，IBS-D患者粪便钙卫蛋白水平通常正常或仅轻度升高（常<100 μg/g），远低于IBD的诊断阈值。低度肠道炎症与IBS-D患者的腹痛、腹泻等核心临床症状密切相关，被认为是连接肠道免疫、微生物群、感染、脑肠轴功能障碍等多种致病因素的核心环节。
IBS-D中低度肠道炎症的诱因
多种因素可触发并维持IBS-D中的低度炎症状态，它们相互关联，形成复杂的网络。
- •
肠道免疫失衡：是触发低度炎症的核心因素。生理状态下肠道免疫系统维持耐受与防御的平衡，在IBS-D中被打破，导致慢性、低水平的免疫激活。
- •
肠道菌群稳态失调：IBS-D患者普遍存在肠道菌群失衡，表现为细菌多样性降低，有益菌（如双歧杆菌、乳杆菌）减少，潜在致病菌（如肠杆菌科、链球菌）增加。菌群失调可通过破坏肠道屏障、增加脂多糖（LPS）等细菌产物易位，激活免疫系统，诱发低度炎症。
- •
肠道感染：肠道感染是发展为感染后肠易激综合征（PI-IBS）的重要风险因素。感染可导致长期的宿主-微生物相互作用改变，引发持续性低度黏膜炎症和免疫激活。
- •
脑肠轴功能障碍：脑肠轴是连接大脑与肠道的双向通路。其功能障碍可通过影响神经递质（如5-羟色胺(5-HT)）分泌、肠道屏障功能及菌群平衡，间接参与低度炎症的发生与发展。应激、焦虑等心理因素通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，影响肠道免疫和屏障功能，加剧炎症。
- •
其他因素：长期精神压力、不良饮食习惯（如高脂高糖饮食）等均可通过影响肠道屏障、免疫系统或菌群，促进低度炎症。
IBS-D中低度肠道炎症的分子机制
低度炎症的分子机制涉及免疫细胞、炎症介质和信号通路的复杂相互作用。
- •
免疫细胞的异常活化：IBS-D患者肠道黏膜中可见肥大细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞和浆细胞等免疫细胞的浸润和活化。
- •
肥大细胞和巨噬细胞：活化的肥大细胞释放类胰蛋白酶、组胺、5-HT等介质，参与症状产生。巨噬细胞可极化为促炎的M1表型或抗炎的M2表型，在IBS-D中可能存在向M1表型的倾斜。
- •
T淋巴细胞和浆细胞：CD4+T辅助细胞（Th细胞）亚群比例失调，调节性T细胞（Treg）功能可能受损，导致促炎因子（如IFN-γ, TNF-α）分泌增加，抗炎控制减弱（如IL-10减少）。浆细胞产生的抗体也可能参与免疫反应。
- •
炎症介质的作用：活化的免疫细胞释放多种炎症介质，形成网络共同作用。
- •
生物活性胺：如5-HT和组胺水平在IBS-D中升高，它们相互作用，影响免疫细胞和肠道功能。
- •
细胞因子：存在促炎因子（如IL-6, IL-1β, TNF-α, IFN-γ）与抗炎因子（如IL-10）的失衡。这些因子可破坏上皮屏障，激活免疫细胞，维持炎症状态。
- •
趋化因子：如IL-8（CXCL8）、MCP-1（CCL2）等募集中性粒细胞、单核/巨噬细胞等至炎症部位，放大炎症反应。
- •
相关的信号通路：
- •
TLRs/NF-κB通路：是研究最深入的炎症相关通路。Toll样受体（TLRs，如TLR4, TLR5）识别病原相关分子模式（PAMPs）后，通过髓样分化因子88（MyD88）等衔接蛋白激活NF-κB，促进促炎细胞因子和趋化因子的产生。
- •
PI3K/Akt通路：该通路作用复杂，在免疫细胞中主要发挥促炎作用（促进NF-κB活化），在肠上皮细胞中则有助于细胞存活和屏障维护。其在IBS-D中的具体角色有待进一步阐明。
靶向低度炎症：IBS-D治疗的新焦点
目前IBS-D的治疗以对症管理为主，如根据美国胃肠病协会（AGA）指南，可选用艾拉沙多林、利福昔明、阿洛司琼或三环类抗抑郁药等。传统中医（TCM）则通过辨证论治（如肝郁脾虚、脾虚湿盛等证型）使用中药方剂或中成药进行调理。
鉴于低度炎症在IBS-D病理生理中的核心地位，靶向低度炎症已成为极具前景的治疗新策略。未来研究方向包括：开发用于识别“炎症亚型”IBS-D患者的精准生物标志物；针对特定炎症通路（如使用肥大细胞稳定剂、特定细胞因子抑制剂如抗IL-1β、抗IL-6或抗TNF-α制剂、白细胞迁移抑制剂等）进行靶向治疗；研发旨在纠正菌群失调、增强肠道屏障功能的药物或干预措施；以及探索结合肠道靶向抗炎与脑肠轴调节（如神经调节剂、心理治疗）的多模式综合治疗策略。
结论与展望
将慢性低度肠道炎症视为IBS-D的核心病理生理枢纽，推动了对该疾病认识的范式转变。通过炎症生物标志物对IBS-D患者进行亚型分型，并在此基础上开展针对特定炎症通路的靶向治疗，是实现IBS-D精准医疗、从对症处理转向病因治疗的关键未来方向。
