疑似与吡啶斯的明相关的肝毒性

《ACG Case Reports Journal》：Suspected Pyridostigmine-Related Hepatotoxicity

药物性肝损伤案例：72岁男性奥吉布综合征患者使用吡啶斯的明后出现混合型肝损伤，AST/ALT升高，停药后恢复。经罗塞尔-尤克拉夫评估法确认药物因果关系。

　　

摘要通俗语言总结

---

药物性肝损伤是指由于药物及其代谢物对肝脏的毒性作用所导致的损伤。大多数病例为急性，停药后症状会迅速缓解。在排除了其他肝损伤原因（如感染性和自身免疫性病因）后，才能做出这一诊断。当怀疑药物性肝损伤时，可以通过确定药物暴露与肝损伤症状出现之间的时间关系来找出致病药物。在本病例报告中，我们讨论了一名因使用吡啶斯的明治疗急性结肠假性梗阻（Ogilvie综合征）而出现肝损伤的患者。

通俗语言总结药物性肝损伤是指药物或其代谢产物对肝脏造成的损害，通常在停药后症状会消失。诊断该疾病需要排除其他肝损伤的原因，如感染或自身免疫性疾病。确定致病药物需要将药物的使用与肝损伤症状的出现联系起来。本病例研究重点介绍了一名因使用吡啶斯的明治疗急性结肠假性梗阻（Ogilvie综合征）而出现肝损伤的患者。

引言

药物性肝损伤（DILI）可由多种药物引起，需通过实验室检查、影像学检查和活检结果排除其他可能的原因后才能确诊。R评分系统常用于描述肝损伤的类型：评分高于5表示肝细胞损伤，低于2表示胆汁淤积性肝损伤，介于两者之间的则为混合型。¹该损伤可分为两类：一种是剂量依赖性的“内在性”肝损伤，发病急且较为常见；另一种是剂量非依赖性的“特发性”肝损伤，发病率较低，发病时间较长。^{2虽然有许多常见药物可能导致“内在性”肝损伤，例如对乙酰氨基酚、胺碘酮、丙戊酸和他汀类药物，但关于吡啶斯的明作为DILI致病因素的文献较少。2}

病例报告

一名72岁男性患者有左股深静脉血栓形成和肺栓塞的病史，同时患有慢性肾病、吞咽困难和高血压，因疑似贲门失弛缓症前来就诊。内镜检查显示其食管内腔功能成像探针测得的扩张指数为0.38。为排除假性贲门失弛缓症，患者被收入医院并计划接受经口食管肌切开术。手术成功后，患者改为全流质饮食一周。然而，他随后频繁出现腹泻，确诊为艰难梭菌性结肠炎，开始接受口服万古霉素治疗。不久后，患者出现腹部胀痛。腹部X光检查显示乙状结肠、脾曲和肝曲处有粪便积聚（图1）。腹部CT扫描显示结肠扩张，提示可能为Ogilvie综合征（图2）。患者被禁食，并插入直肠和鼻胃管以减轻压力。尝试了多种促动力药物（包括新斯的明和米索前列醇）但效果不佳。最终患者每天服用60毫克吡啶斯的明，用药20天后血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。R评分为2.2，提示肝损伤为混合型，需进一步进行血清学和影像学检查。磁共振胰胆管成像和腹部CT未见异常。病毒、遗传和自身免疫学检查也未发现异常（图3）。尽管患者偶尔饮酒，但其对乙酰氨基酚和酒精的检测结果均为阴性。

图1：

腹部X光显示肠道扩张。

图2：

腹部CT显示结肠扩张和直肠结肠炎。

图3：

血清学/感染学检查结果。

两天内，患者的AST从776 IU/L降至148 IU/L（正常范围5–34 IU/L），ALT从637 IU/L降至297 IU/L（正常范围0–50 IU/L）。随后将吡啶斯的明剂量调整为每天30毫克。然而24小时内，AST再次升高至1258 IU/L，ALT升至1235 IU/L，碱性磷酸酶升至741 IU/L（正常范围40–150 IU/L）。总胆红素水平正常，国际标准化比值升至2.19，意识状态恶化，提示可能出现急性肝衰竭。停药后肝功能指标和临床状况立即改善。一天内，ALT降至729 IU/L，AST降至298 IU/L，碱性磷酸酶降至596 IU/L。两周后肝功能指标恢复正常（图4）。由于患者无既往肝病史，检查结果正常，且停药后完全康复，因此未进行肝活检。

图4：

吡啶斯明治疗后的血清转氨酶水平。

讨论

全球每年药物性肝损伤的发病率约为每10万人中有14至19.1例。^{3这是导致药物撤除的最常见原因之一；风险因素包括年龄较大、女性以及肥胖、糖尿病和慢性病毒性肝炎等合并症。4–6}

在本病例中，患者在使用吡啶斯的明后出现混合型肝损伤。降低剂量后肝酶再次升高，提示该肝损伤为“特发性”，推测由药物引起。患者住院时间较长，用药史显示曾使用过可能对肝脏有害的药物，包括对乙酰氨基酚、阿托伐他汀、肼苯哒嗪、甲硝唑和哌拉西林-舒巴坦。但对乙酰氨基酚的用量每天不超过4克，且大部分住院期间均未使用，因此可能性较低。阿托伐他汀和肼苯哒嗪在肝酶升高时被停用，直至恢复正常后才重新使用。上述抗生素在使用1至2个月后停药，这类药物通常会导致胆汁淤积性肝损伤。使用Roussel Uclaf因果评估法和Naranjo评分法评估因果关系，得分分别为9分和8分，提示DILI的可能性很高或较高。患者在接受新斯的明治疗期间短暂入住重症监护室，但血压正常，未使用血管加压药，因此缺血性肝病的可能性较低。肝活检有助于区分DILI和自身免疫性肝炎，但由于肝酶已恢复正常，未进行此项检查。²

吡啶斯的明是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过抑制其分解来增加神经肌肉接头处的乙酰胆碱水平。它常用于治疗重症肌无力和结肠假性梗阻引起的便秘，其作用机制可能是通过促进胃肠道蠕动。^{7该药物由肝细胞胆碱酯酶水解，并以原形及代谢物形式经尿液排出。尽管肝脏代谢是其主要消除途径，但目前缺乏关于吡啶斯明在肝功能障碍患者体内药代动力学的详细信息。8}

吡啶斯明导致肝损伤的机制尚不明确，但可基于小鼠模型和类似化合物的研究进行推测。肝细胞和库普弗细胞表面存在胆碱能受体，动物实验表明副交感神经刺激可减轻肝损伤。^{9,10相反，如有机磷中毒等胆碱能过度刺激会导致肝脏氧化应激，可能是由于胆碱能中毒引起的代谢变化所致，不过通常毒性较轻。11另一种较老的胆碱酯酶抑制剂塔克里宁的毒性是正常上限的3倍以上，其机制可能与此类似。该药物通过细胞色素p450代谢产生有毒中间产物。11塔克里宁还能通过破坏线粒体膜结构消耗三磷酸腺苷。12我们推测吡啶斯明可能通过类似的直接和间接机制导致肝损伤。}

其他常见抗胆碱能药物（如多奈哌齐和利凡斯的明）的肝毒性机制尚不明确。然而，吡啶斯明的肝毒性较为罕见，因为其主要通过血浆胆碱酯酶代谢，不产生有毒中间产物。^{13,14FDA不良事件报告系统中未记录吡啶斯明的肝毒性相关问题，Livertox数据库中也未提及该药物。15,16WHO VigiAccess数据库中，肝胆系统疾病占不良事件的1%，其中DILI病例仅有6例。172021年，FDA的DILIrank数据库将吡啶斯明的风险等级从“无DILI风险”调整为“极低DILI风险”，以支持这些罕见病例的关联性。18}

本病例说明了吡啶斯明与DILI之间的潜在关联，据我们所知这是首例相关报道。尽管吡啶斯明对治疗结肠假性梗阻有效，但临床医生在用药前应了解这一风险并进行充分的利弊分析。

披露

作者贡献：L. DiBenedetto撰写了初稿，收集数据、制作图表并修订了全文。V. Wong和U. Nasir参与了研究设计、审查图表、数据解读及全文的严格审核。B. Asif在肝病学方面提供专业指导，参与报告和图表设计，并确保全文准确性。所有作者均已阅读并批准最终版本，对研究结果负责。L. DiBenedetto为本文的负责人。

财务披露：无需要披露的内容。

先前发表：2024年10月，宾夕法尼亚州ACG会议。

我们已尽力联系患者及其家属以获取出版许可，但未能获得同意。