《Frontiers in Immunology》：Global research trends and focus on biomarkers in lung cancer immunotherapy: a comprehensive bibliometric insight and visualization analysis (2001-2025)
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这篇综述通过文献计量学方法系统梳理了2001-2025年间肺癌免疫治疗生物标志物领域6180篇文献，揭示该领域经历孵化期（2003-2014）、快速扩张期（2015-2022）和成熟期（2023-2025）三阶段发展，年增长率达28.87%。研究指出当前范式正从单一生物标志物（如PD-L1）向多组学整合（基因组学、微生物组等）转变，新兴前沿包括可溶性PD-L1（sPD-L1）、肠道微生物组和免疫浸润模式等，为实现精准免疫治疗提供新视角。
背景
肺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因。免疫治疗，特别是利用免疫检查点抑制剂（ICIs）的抗PD-1/PD-L1疗法，已显示出改善总生存期（OS）的潜力。然而，免疫治疗的反应存在显著的患者间异质性。精准免疫治疗的实施关键取决于预测性生物标志物的精确识别。本研究旨在通过文献计量学方法，系统描绘肺癌免疫治疗生物标志物的演进轨迹，识别研究热点并预测发展趋势。
材料与方法
本研究对来自Web of Science核心合集的6180篇出版物（2001-2025年）进行了文献计量分析。采用了先进工具（Bibliometrix, VOSviewer, CiteSpace）分析出版趋势、国家/机构贡献、期刊影响力、作者网络、关键词演变和引文动态。
结果
研究概况与全球趋势
分析共纳入6180篇文献，包括4477篇文章和1703篇综述。该领域经历了三个明显的发展阶段：孵化期（2003-2014）、快速扩张期（2015-2022）和成熟期（2023-2025），年增长率高达28.87%。出版物来自29446位作者，国际合著占21.55%。
国家/地区与机构分析
中国以9394篇出版物领先，美国在总被引次数（93888次）和H指数（358）上占据优势，显示出更高的单篇影响力。哈佛大学是最主要的贡献机构（532篇出版物，69247次引用）。国际合作网络分析显示中美之间存在最强的合作关系。
期刊与作者分析
《Cancers》是发表量最多的期刊（319篇），而《Journal for Immunotherapy of Cancer》是被引次数最多的期刊（8511次）。WANG Y是最高产的作者（97篇出版物），而RAMALINGAM SS获得了最高的引用次数（5033次），突显了其研究成果的高影响力。
参考文献与共被引分析
高被引参考文献反映了该领域的知识基础，包括关于机制驱动生物标志物、PD-1/PD-L1通路阻断机制以及肿瘤突变负荷（TMB）作为联合免疫治疗预测标志物的开创性研究。共被引聚类和引文突现分析揭示了研究重点从早期预测性生物标志物探索，到中期PD-L1和肺腺癌生物标志物研究，再到当前可切除非小细胞肺癌（NSCLC）和晚期NSCLC的精准免疫治疗策略的演变。
关键词分析
关键词分析揭示了研究热点的动态变化。“非小细胞肺癌”、“免疫治疗”和“生物标志物”是最高频的关键词。趋势主题可视化显示，“依托泊苷”、“模式”、“基因组学”、“肠道微生物组”和“可溶性PD-L1”是近期的高频关键词，代表了新兴前沿。
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基因组学：为解码恶性肿瘤的分子特征、驱动突变和免疫微环境异质性提供了系统方法，并与液体活检和动态监测技术结合，推动了个性化治疗决策。
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依托泊苷：作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的基石化疗药物，其通过激活STING通路、诱导DNA损伤修复缺陷等机制，与免疫治疗产生协同作用，其相关的免疫细胞动态变化也成为潜在标志物。
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模式：反映了从单一标志物分析向多维动态评估的范式转变，包括免疫细胞空间聚集模式和机器学习识别的潜在预测模式，结合多组学（基因组学、放射组学）和人工智能（AI）有望实现更精确的个性化策略。
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肠道微生物组：其作为生物标志物的机制涉及微生物代谢物直接免疫细胞、肠-肺轴介导的免疫微环境扰动以及分子模拟。基于多组学的预测模型和粪便微生物移植（FMT）等干预措施展现了其从预测评估到治疗干预的整合潜力。
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可溶性PD-L1（sPD-L1）：作为一种可通过血液样本动态监测的循环标志物，它通过结合PD-1抑制T细胞活化，并能反映肿瘤微环境（TME）与系统免疫的相互作用。临床研究已证实其基线水平与免疫治疗患者总生存期（OS）相关，与循环肿瘤DNA（ctDNA）等标志物联用显示出协同预测潜力。
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免疫浸润：是当前讨论热烈的焦点，其模式为了解TME内免疫细胞功能状态及与恶性细胞的动态相互作用提供了关键见解，能精确预测免疫治疗反应和临床结局。空间多组学和单细胞测序等技术进展增强了分析能力，揭示了特定的免疫细胞亚群（如M1样巨噬细胞、CD8+T细胞、FGFBP2阳性NK细胞）与治疗反应的强相关性。未来挑战包括克服肿瘤空间异质性导致的采样偏差和实现治疗过程中的动态监测，液体活检和多组学数据与AI算法的整合是重要方向。
讨论
总体轨迹与范式转变
本研究描绘了该领域从单一分子还原论焦点向基因组学、微生物组、可溶性介质和空间免疫结构多维整合的关键范式转变。这标志着向系统水平生物标志物发现的成熟。
全球研究差异
分析揭示了研究生产力与学术影响力之间的显著差异。中国在出版物数量上领先，而美国和欧洲机构凭借更高的国际合作率和在高影响力期刊上的发表，保持了更高的学术影响力。这种差异强调了战略性地培育全球合作伙伴关系以增强转化效度的必要性。
临床转化焦点
共被引和参考文献突现分析 delineate 了两个主要驱动生物标志物研究的临床领域：晚期/转移性NSCLC和可切除/早期NSCLC。这反映了不同的临床目标：前者延长生存期，后者预防复发，各自需要量身定制的生物标志物策略。新兴标志物如ctDNA清除率、分子残留病灶（MRD）检测以及肿瘤微环境（TME）动态的单细胞表征，正在推动这两个领域的精准化。
局限性与结论
本研究的局限性包括数据来源仅限于WoSCC可能引入选择偏倚，以及仅纳入英文出版物可能遗漏非英文成果。此外，新近发表的高影响力研究可能因引文积累时间不足而在分析中代表性不够。
结论指出，肺癌免疫治疗生物标志物研究正经历从单一生物标志物追求到多组学、系统动力学和空间微环境整合分析的模式转变。为实现个性化免疫治疗，未来努力必须优先考虑生物标志物评估的标准化、将AI增强的多组学模型前瞻性整合到临床试验中，以及建立共享的国际数据平台。同时，包括空间转录组学、基于液体活检的动态监测和微生物组调节在内的新兴前沿需要通过全球协调的研究进行结构化验证。最终，通过促进跨学科创新和公平合作，该领域可以加速生物标志物发现向分层治疗策略的转化，以改善全球患者的预后。
