引言
传统上，肠道被称为“第二大脑”。这一概念现已得到大量研究支持。焦虑时的胃部不适或饱餐后的深层舒适感，都暗示着肠道与大脑之间复杂的对话。这种双向通讯网络，即肠脑轴（GBA），代表了中枢神经系统（CNS）、肠神经系统（ENS）与胃肠道内微生物生态系统之间的动态相互作用。现已发现，这还涉及免疫信号通路、内分泌反应（如下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴介导的反应）、微生物代谢物和炎症介质，它们共同影响大脑功能、行为和神经健康。
人类胃肠道不仅负责消化和营养吸收，还栖息着多样化的微生物种群，即肠道微生物群。这些微生物影响着人类生理的几乎所有方面。它们并非被动居民，而是主动产生多种生物活性化合物，在情绪调节、认知、行为和神经发育中发挥关键作用。例如，人体90%以上的血清素（5-HT）是在肠道而非大脑中产生的。这一概念改变了我们对心理健康的理解。因此，焦虑、抑郁甚至大多数神经退行性疾病现在都与肠道微生物群落的变化有关。
在生理状态下，肠道和大脑通过GBA相互作用，调节认知功能、情绪稳定和整体健康。然而，干扰，特别是肠道微生物群组成的破坏（即菌群失调），会影响这种复杂的双向通讯系统。具体而言，菌群失调与多种神经精神和神经退行性疾病的发病机制有关，包括抑郁、焦虑、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和自闭症谱系障碍（ASD）。新兴研究表明，与菌群失调相关的慢性炎症和肠道屏障完整性受损是连接GBA与神经炎症和认知功能障碍的关键机制，而这些是上述神经精神疾病的标志。这进一步强化了肠道健康与脑部疾病之间的联系。
GBA的作用机制
GBA通过多种相互关联的途径运作，包括迷走神经和ENS的神经信号传导、肠道激素的内分泌调节、细胞因子介导的免疫相互作用以及微生物衍生的代谢物，以此调节大脑功能和心理健康。这些机制各自独特而又相互交织，共同维持生理平衡。对此系统的破坏会导致神经和精神疾病。
神经丛通路：肠道与大脑之间的桥梁
GBA的通讯主要由涉及ENS和自主纤维的神经通路驱动。ENS可以独立于CNS功能，包括两个关键神经丛：调节运动的肌间神经丛和调节分泌及血流的粘膜下神经丛。迷走神经（颅神经X）是最长最复杂的颅神经，它从脑干延伸至多种器官，是GBA通讯的重要渠道。约80-90%的迷走神经纤维是传入纤维，主要将感觉信号从肠道传递到大脑，这凸显了肠道来源信息对大脑功能的影响。
迷走神经通过检测微生物代谢物（如短链脂肪酸SCFAs、脂多糖LPS）和神经递质（如5-HT和多巴胺）来介导肠脑通讯。这些分子激活迷走神经传入纤维，进而刺激脑干并影响参与情绪、认知和自主调节的高级脑区。临床前研究表明，迷走神经刺激确实能缓解抑郁、焦虑和癫痫症状。此外，迷走神经还通过其传出纤维释放乙酰胆碱，激活抗炎反射，下调促炎细胞因子，最终保护 against 神经炎症。这一机制与肠易激综合征、炎症性肠病和PD等疾病有关，其中常观察到迷走神经功能障碍。
同样，ENS也通过产生和调节神经递质来调节情绪、认知和行为。许多神经递质，如5-HT、多巴胺和γ-氨基丁酸（GABA），不仅对胃肠道功能至关重要，也显著影响大脑活动。肠道微生物群对神经递质的合成有显著贡献，从而加强了大脑与肠道之间的相互作用。重要的是，该系统的破坏——无论是由于菌群失调、炎症还是压力——都可能导致神经和精神疾病。
GBA的免疫调节作用
中枢神经系统接收和响应免疫信号的能力对生存至关重要。在生理条件下，外周免疫信号微调神经元可塑性、突触重塑甚至认知过程。然而，当这些相互作用失调时，就会出现病理性变化，导致神经炎症状态，从而改变情绪、认知并促进神经退行性过程。
神经免疫中继系统的失调为了解为什么慢性胃肠道炎症患者即使在没有直接CNS感染或损伤的情况下也经常经历焦虑和抑郁症状提供了见解。例如，阿尔茨海默病（AD）、精神分裂症和重度抑郁症等疾病现在越来越多地被认为与强烈的免疫成分有关。许多情绪障碍患者体内促炎标志物如C反应蛋白（CRP）和促炎细胞因子上调，而抗炎疗法被证明可以缓解症状。
早期关于免疫和神经系统之间双向相互作用的数据来自对压力和感染的研究。例如，暴露于环境压力源可以改变免疫反应，而全身性感染常常导致深刻的行为和认知改变，统称为“疾病行为”。这些行为改变——包括疲劳、动机降低、快感缺乏和认知缺陷——后来被发现是由炎症细胞因子主动介导的。免疫信号分子如IL-1β和肿瘤坏死因子-α可以作用于大脑，调节参与情绪和认知的神经回路。
GBA背景下的神经炎症定义
神经炎症可广义地定义为中枢神经系统内的炎症反应。最近的定义强调了神经血管单元（NVU）内神经元、胶质细胞和内皮细胞在协调炎症反应中的重要协调作用。这种反应不是静态现象，而是一个动态的多方面过程，其强度和细胞参与者因触发因素（疾病、损伤、感染或压力）而异。
多种刺激可触发GBA相关的神经炎症，包括入侵病原体、各种毒素或微生物依赖的生物活性分子。这些起始因子被称为病原体相关分子模式或损伤相关分子模式。一旦激活，针对这些物质的炎症反应由复杂的化学和细胞信号驱动。
化学信号分子包括细胞因子、趋化因子、活性氧（ROS）和次级信使，而胶质细胞，特别是小胶质细胞和星形胶质细胞，在启动和维持细胞神经免疫反应中起基础作用。小胶质细胞是CNS的主要免疫细胞，可以表现出不同的功能状态。促炎M1表型与免疫防御和炎症介质释放相关，而M2表型与组织修复和炎症消退相关。重要的是，神经元活动升高也能触发外周组织的炎症反应，这种现象称为神经源性炎症，与CNS内的神经炎症具有机制相似性。CNS胶质细胞的激活和随后炎症介质的释放建立了一个复杂的反馈系统，可以有效解决初始损伤并恢复组织稳态，但如果失调持续，将导致慢性炎症和随后的神经元损伤。
肠道微生物群对免疫细胞浸润CNS的影响
菌群失调的一个关键后果是肠道上皮屏障受损，导致通透性增强，通常称为“肠漏”。屏障功能受损允许细菌和/或其代谢副产物（如LPS）从肠腔易位到循环系统，能够触发级联的全身性炎症，例如促炎细胞因子上调。
因此，炎症状态可能削弱血脑屏障（BBB），降低其作为保护性过滤器的有效性，并允许外周免疫细胞浸润CNS。例如，在小鼠中重复外周注射LPS已显示会以NOD样受体蛋白3依赖性方式破坏BBB完整性，导致循环髓样细胞进入大脑并引发神经炎症。BBB完整性的这些损害与神经炎症级联密切相关，并越来越多地涉及各种神经系统疾病的发病机制。
然而，并非所有肠道微生物都对宿主免疫系统产生相同影响。某些肠道微生物物种及其代谢物已被确定为促进或阻止这种免疫细胞浸润的关键因素。例如，某些细菌可以驱动促炎性免疫细胞如Th17细胞的发育，这些细胞已知会迁移到CNS并促进神经炎症。相反，其他有益细菌可以促进神经调节性T细胞（NeuroTregs）的发育，这些细胞在抑制CNS内过度炎症中起关键作用。
此外，免疫细胞可以通过几条不同的解剖途径进入CNS。一条途径是穿过脉络丛进入脑脊液（CSF），允许在CNS的CSF填充腔内进行免疫监视。另一个进入点是穿过浅表软脑膜血管进入蛛网膜下腔（SAS）。第三个也是最重要的进入脑实质本身的途径是直接穿过BBB内皮，通常发生在血管周围间隙的毛细血管后微静脉处。
BBB的高度选择性通透性促进了CNS作为免疫特权部位的概念，限制了大脑内的免疫监视和免疫反应的规模。然而，外周免疫细胞仍然可以进入CNS。免疫细胞浸润CNS的过程以循环白细胞穿过BBB特化内皮细胞的跨壁运动为特征。这不是一个被动的流入，而是一个高度调控的事件，涉及内皮细胞上的选择素与白细胞上的配体之间的相互作用；白细胞与内皮的稳定粘附，由白细胞上的整合素与BBB内皮上表达的免疫球蛋白超家族粘附分子（如ICAM-1和VCAM-1等）的结合所促进；最后是跨壁运动，即白细胞穿过内皮屏障的过程，要么通过相邻内皮细胞之间（旁细胞途径），要么直接穿过内皮细胞体（跨细胞途径）。值得注意的是，紧密连接蛋白的分解会损害BBB的完整性。这进而支持T淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞通过旁细胞和跨细胞途径迁移到CNS实质中。
浸润后，这些外周免疫细胞与常驻胶质细胞群（包括小胶质细胞和星形胶质细胞）通讯，加剧神经炎症状态。这个过程受信号分子释放增加的调节，例如趋化因子、细胞因子和损伤相关分子模式。这些分子共同作用，增强小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。单细胞RNA测序和空间转录组学显示，这些胶质细胞在与外周免疫细胞相互作用后经历显著的转录和表型重塑，其特征是促炎基因上调和反应性形态的采用。此外，活化胶质细胞释放的基质金属蛋白酶（MMPs）有助于细胞外基质的进一步降解，促进免疫细胞的持续浸润和神经炎症的传播。
在神经元水平上，这种持续的神经炎症破坏突触可塑性和神经元信号传导，导致认知和行为缺陷。电生理记录显示长时程增强和长时程抑制的变化，表明突触传递受损。此外，先进的神经影像技术表明白质完整性和功能连接性发生显著改变，突出了GBA失调对CNS功能和结构的深远影响。外周免疫细胞和常驻胶质细胞群之间这种复杂的相互作用，由肠道来源的信号驱动，强调了神经炎症的系统性性质及其对多种神经系统疾病的潜在贡献。
肠相关淋巴组织（GALT）在GBA免疫调节中的作用
GALT包括肠道内壁内不同的淋巴结构，如派尔集合淋巴结、孤立淋巴滤泡和肠系膜淋巴结。它是针对病原体的主要防御机制，同时保持对无害抗原的免疫耐受。GALT的主要功能是监测和调节肠道内的免疫反应。它通过特化免疫细胞的相互作用来识别和响应有害和无害抗原来实现这一点。GALT的粘膜免疫系统在维持免疫激活和免疫耐受之间的微妙平衡方面也起着关键作用，这种平衡对于防止慢性炎症或自身免疫反应至关重要。
GALT启动的免疫反应具有深远的影响，超出肠道范围。当GALT被病原微生物或菌群失调激活时，它可以触发促炎细胞因子的释放，这些细胞因子通过血液循环并影响远处器官，包括大脑。这种关系在神经炎症中尤其关键，GALT中产生的免疫信号分子可以通过循环或迷走神经到达大脑。
GBA背景下参与神经炎症的特异性免疫细胞类型
GBA通过CNS内的各种免疫细胞类型调节神经炎症。小胶质细胞是大脑的常驻巨噬细胞，在这一过程中至关重要。肠道微生物群可以调节它们的成熟和增殖。微生物衍生的代谢物，特别是短链脂肪酸（SCFAs），可以调节小胶质细胞的活化状态及其向促炎（如M1）或抗炎（如M2）表型的极化，以及它们随后的细胞因子产生。肠道菌群失调与小胶质细胞活化增加和促炎细胞因子释放有关，促进了整体的神经炎症环境。
同样，受GBA影响的星形胶质细胞在神经炎症中也起着关键作用。肠道菌群失调可以影响它们的功能，而慢性促炎信号（可能源于肠道并由小胶质细胞介导）可以诱导反应性星形胶质细胞，从而促进神经元和少突胶质细胞死亡。星形胶质细胞也可以保护CNS免受T细胞介导的炎症。
T细胞是适应性免疫的关键参与者，也显著参与其中。促炎性T细胞亚群，如Th1和Th17细胞，可以被肠道菌群失调触发或加剧，促进CNS内的炎症。相反，抑制炎症的调节性T细胞（Tregs）的功能可以受到肠道微生物群的影响。B细胞也有助于CNS免疫，微生物代谢物可以调节它们的活化和抗体产生。最后，外周巨噬细胞和单核细胞可以浸润CNS，特别是当由于肠道菌群失调驱动的全身性炎症导致BBB受损时，并促进神经炎症级联反应。
GBA的内分泌信号传导
胃肠道内壁的肠内分泌细胞（EECs）是这种内分泌通讯的关键组成部分。这些特化细胞充当肠腔和循环系统之间的接口，响应营养可用性、疼痛和源自肠道微生物群的信号等刺激释放多种激素。这些肠道衍生的激素然后可以循环全身，到达大脑并影响其活动。值得注意的是，肠道微生物群本身可以调节EECs释放这些生物活性肽，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、肽YY（PYY）、胆囊收缩素（CCK）和神经肽Y（NPY），这表明了肠道微生物影响大脑功能的一种关键机制。因此，EECs不仅仅是肠道环境的被动传感器，而是主动的通讯者，将肠腔的信息转化为可以影响大脑的激素信号。这种相互作用进一步突出了肠道微生物群对大脑功能和整体神经健康的广泛影响。
内分泌对HPA轴的影响
HPA轴是身体对压力的神经内分泌反应的关键调节器，受到来自肠道的信号的强烈调节。这种调节主要通过与肠道微生物群和营养感应机制相关的内分泌途径发生。重要的是，肠道微生物的定植可以改变HPA轴对压力刺激的反应，表明肠道影响大脑对压力反应的双向相互作用。尽管精确机制仍在研究中，但证据表明肠道微生物群可以通过神经和内分泌信号途径间接施加对HPA轴的控制。此外，压力本身对微生物群-肠-脑轴有深远影响，HPA轴起着核心中介作用。慢性压力已被证明会降低微生物多样性并增加潜在致病细菌的丰度，创造一个进一步刺激HPA轴激活和全身性炎症的反馈回路。
此外，肠道微生物群与HPA轴之间的相互作用还受到昼夜节律动力学的调节。最近的研究进一步揭示，肠道微生物群与身体的内部时钟相互作用，以依赖于一天中时间的方式通过HPA轴调节压力反应。这表明微生物活动在一天中的自然波动与身体的压力反应系统有关，而现代生活方式中常见的昼夜节律紊乱可能通过这些肠道微生物途径影响压力调节。
除了肠道微生物群的影响外，营养感应机制在HPA轴的复杂调节中也起着重要作用。研究表明，位于下丘脑的营养传感器sirtuin 1参与调节促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的产生，CRH是启动HPA轴级联反应的关键激素。这表明HPA轴不仅对压力有反应，而且还受到身体代谢状态的主动调节。此外，时间生物学、代谢和营养科学的多项研究表明，进餐时间在维持健康的昼夜节律基因调控方面起着关键作用，包括通过复杂的营养感应途径调节HPA轴的节律性，这表明代谢线索与身体的压力反应系统之间存在密切联系。重要的是，肠道微生物群的变化可以改变各种营养素的可用性，从而间接影响可能影响HPA轴的生物活性肽的释放。这突出了肠道微生物群落通过调节关键代谢信号的可用性来影响大脑压力反应系统的另一种方式。
肠道激素及其对大脑的影响
各种肠道衍生的激素是GBA的重要调节器，影响许多生理和心理功能。其中，胃饥饿素、瘦素和GLP-1因其对食欲调节和压力反应的影响而被广泛研究。
胃饥饿素是一种主要由胃部EEC产生的促食欲肽，因其有效的刺激食欲作用而被称为“饥饿激素”。虽然胃是主要的生产部位，但身体其他部位也会释放少量胃饥饿素。循环中的胃饥饿素水平表现出特征性模式，餐前胃空时最高，进食后逐渐下降。餐后胃的物理伸展抑制胃饥饿素的释放。各种营养素对胃饥饿素释放的影响不同，碳水化合物和蛋白质具有 distinct 效果，通常比脂肪更能降低胃饥饿素水平。此外，水合状态可能影响胃饥饿素水平，脱水可能导致其增加。胃饥饿素通过与特定受体结合对大脑产生多种影响，这些受体存在于多个脑区。激活这些受体会导致食欲和食物摄入增加，促进脂肪储存，并刺激垂体释放生长激素。除了在能量平衡中的作用外，胃饥饿素还在刺激消化系统、控制胰岛素释放和保护心血管健康方面发挥作用。值得注意的是，胃饥饿素参与大脑的奖励途径，可能通过激活胆碱能-多巴胺能奖励链接而促成与食物和酒精相关的成瘾行为。研究表明，给予胃饥饿素可以增加酒精摄入和渴望，而阻断其受体则产生相反效果。此外，胃饥饿素与身体对压力的反应有关，它作用于像杏仁核这样参与压力处理的大脑区域。压力本身会导致胃饥饿素水平升高。
瘦素与胃饥饿素相反，主要由白色脂肪组织分泌，释放量与身体的脂肪储存成正比。瘦素作为信号传递给大脑，表明长期能量储备的充足性。虽然循环瘦素水平在短期内保持相对稳定，但它们会因长期热量限制和体重减轻而下降。瘦素通过与其受体LepRb结合发挥作用，这些受体位于大脑内的特化神经元群上，主要在下丘脑和脑干。下丘脑中的关键作用区域包括弓状核、腹内侧核、背内侧核和外侧下丘脑区。当瘦素与其受体结合时，它会减少食欲和食物消耗，增强能量消耗和脂肪氧化，并在维持葡萄糖稳态中发挥作用。瘦素还影响各种神经内分泌激素的分泌，包括甲状腺激素、促性腺激素、生长激素和促肾上腺皮质激素。
除了在能量平衡中的作用外，瘦素还影响参与奖励、动机、学习、记忆和神经保护的大脑区域。在低能量状态下，瘦素作用的丧失会引发生理反应，如寻求食物的动机增加和焦虑加剧。瘦素还可以调节下丘脑内单胺神经递质的活性。一种称为瘦素抵抗的情况，通常与肥胖相关，其特征是循环瘦素水平高，但大脑未能适当响应瘦素的信号，导致持续的饥饿感和能量消耗减少。
GLP-1当肠道检测到营养素时由肠道L细胞分泌。这种激素对于通过促进胰岛素分泌来调节血糖水平、支持葡萄糖和脂质代谢以及减少炎症反应至关重要。重要的是，GLP-1可以存在并穿过血脑屏障（BBB），调节大脑功能，特别是在下丘脑和皮层等区域。在大脑中，GLP-1在调节能量平衡中起关键作用，并已证明具有神经保护特性。它还有助于产生饱腹感并减少食欲。GLP-1作为代谢调节器和大脑信号分子的双重作用突出了GBA内代谢控制与大脑功能的紧密整合。其保护神经元的潜力也使其成为神经系统疾病治疗干预的相关靶点。
PYY是餐后从肠道L细胞释放的另一种激素，释放量与所消耗食物的热量含量成正比。PYY通过向下丘脑发送信号来减少食物摄入。具体来说，它减少了下丘脑弓状核中食欲刺激肽NPY的释放。PYY也可能参与调节焦虑和抑郁相关行为。PYY的释放是由肠道微生物群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸（SCFAs）刺激的。这种联系说明了肠道微生物群通过调节关键饱腹激素的释放来影响食欲控制的另一种途径。
CCK是在摄入脂肪和蛋白质后从位于十二指肠和空肠的EECs分泌的。CCK在激活GBA以控制食物消耗、能量平衡和葡萄糖利用方面起着关键作用。CCK增强胆囊和消化道的运动和分泌活动。它通过与分布在胃肠系统和CNS的CCK-1和CCK-2受体相互作用来执行其功能。这些受体存在于关键区域，如迷走神经、孤束核和下丘脑，允许CCK影响消化和神经过程。它有助于抑制胃排空和胃
