综述：支链氨基酸转氨酶作为肿瘤治疗前景靶点

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Branched-chain amino acid transaminases as promising targets in tumor therapy

本综述系统阐述了支链氨基酸转氨酶（BCAT）在肿瘤代谢重编程中的核心作用，重点分析了BCAT1/2通过调控mTOR、PI3K/AKT等关键信号通路影响肿瘤发生发展、治疗抵抗及免疫微环境重塑的分子机制，为开发靶向BCAT的精准治疗策略（如酶抑制剂、饮食干预等）提供了重要理论依据。

　　

¹引言

支链氨基酸（BCAAs）包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，不仅是蛋白质合成的基石，更在细胞信号传导、能量代谢和免疫调节中扮演关键角色。在肿瘤细胞中，BCAAs既能作为能源物质，又能激活mTOR通路促进蛋白质合成与细胞分裂。支链氨基酸转氨酶（BCATs）作为BCAA代谢的起始关键酶，包含胞质型BCAT1和线粒体型BCAT2两种亚型，通过可逆反应催化BCAAs与α-酮戊二酸（α-KG）转化为支链α-酮酸（BCKAs）和谷氨酸。这种代谢灵活性使BCATs成为连接氨基酸代谢与核心致癌通路的重要枢纽。

²BCAT在癌症中的多功能性

^2.1胃癌中的BCAT

BCAT1在胃癌组织中显著高表达，通过激活PI3K/AKT/mTOR通路驱动肿瘤进展。其新型E61A功能获得性突变可增强酶活性，促进BCKAs积累并激活RhoC-ARHGEF1复合体，诱导肿瘤转移。研究发现candesartan（BCAT1抑制剂）联合低BCAA饮食可有效抑制突变型肿瘤生长。与之相反，BCAT2在胃癌中呈现抑癌作用，其表达下调与线粒体代谢紊乱和免疫检查点分子PD-1/CTLA-4表达异常相关。

^2.2胰腺导管腺癌中的BCAT

PDAC细胞高度依赖BCAT2介导的BCAA分解代谢为脂肪酸合成提供碳源。BCAT2的稳定性受到多层次调控：USP1介导的去泛素化、KRAS-SYK-TRIM21轴调控的磷酸化修饰，以及CBP/SIRT4平衡的K44位点乙酰化修饰共同精细调节其蛋白稳定性。在肿瘤微环境中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过TGF-β/SMAD5通路上调BCAT1，分泌BCKAs供PDAC细胞利用，形成代谢共生关系。

^2.3非小细胞肺癌中的BCAT

BCAT1通过多重机制驱动NSCLC进展：降低活性氧（ROS）水平激活NF-κB信号；与Wnt/β-catenin通路形成正反馈环；通过耗竭α-KG影响TET2活性，上调SOX2表达促进肿瘤干细胞特性。在EGFR突变型肺癌中，BCAT1通过表观遗传激活糖酵解和增强谷胱甘肽（GSH）合成，显著提升对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药性。新型抑制剂WQQ-345在临床前研究中显示出克服TKI耐药的有效性。

^2.4白血病中的BCAT

在EZH2缺陷的髓系恶性肿瘤中，BCAT1异常激活维持mTOR通路亢进，促进白血病转化。其通过降低α-KG水平影响组蛋白去甲基化酶KDM4A/B和TET2活性，导致DNA损伤修复缺陷。METTL16介导的m6A甲基化通过YTHDC1稳定BCAT1/2 mRNA，驱动白血病干细胞自我更新。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，BCAT1/2通过亮氨酸/乙酰辅酶A/α-KG轴双向调节mTOR信号，提示靶向干预潜力。

^2.5胶质瘤中的BCAT

BCAT1表达水平成为IDH1野生型胶质母细胞瘤（GBM）的重要鉴别标志。在缺氧条件下，HIF-1直接结合BCAT1启动子增强其表达，通过降低α-KG水平稳定HIF-1α，上调FOXM1维持肿瘤干细胞状态。环状RNA VPS18和长链非编码RNA PSMB8-AS1通过吸附miRNA间接调控BCAT1表达。值得注意的是，BCAT1抑制剂联合α-KG处理可通过破坏线粒体功能诱导IDH-WT GBM合成致死。

^2.6乳腺癌中的BCAT

在三阴性乳腺癌（TNBC）中，BCAT1通过IGF-1/PI3K/Akt和SHOC2-RAS-ERK通路驱动肿瘤进展。天然化合物Eupalinolide B直接结合BCAT1的Cys335位点抑制其活性。表观调控因子DOT1L通过H3K79甲基化调控BCAT1表达，影响肿瘤细胞线粒体生物合成和能量代谢。

^2.7肝细胞癌中的BCAT

BCAT1与c-Myc形成正反馈环促进HCC发展，通过AKT信号诱导上皮-间质转化（EMT）。在肝损伤环境中，BCAT1通过调节α-KG水平影响H3K9me3修饰，调控GPX4表达进而决定间充质干细胞对铁死亡的敏感性。

^2.8其他肿瘤中的BCAT

在结直肠癌中，BCAT1甲基化可作为循环肿瘤DNA（ctDNA）的高效诊断标志物；在鼻咽癌中，FLOT2/miR-33b-5p/c-Myc轴调控BCAT1表达；在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中，BCAT1介导的缬氨酸代谢重编程成为治疗新靶点。

³BCAT作为肿瘤治疗前景靶点

BCAT抑制剂在逆转治疗抵抗方面展现巨大潜力：在TKI耐药肿瘤中，BCAT1通过钙-CaMK-CREB通路维持耐药状态；在顺铂耐药机制中，BCAT1通过mTOR调控的自噬通路降低药物敏感性；BCAT2作为铁死亡抑制因子，其表达受AMPK-SREBP1通路调控。内分泌治疗耐药与BCAT1表达上调密切相关，提示联合治疗策略的价值。

⁴BCAT靶向治疗的挑战与局限

当前面临的主要挑战包括抑制剂亚型选择性不足、肿瘤代谢可塑性导致的代偿机制、潜在正常组织毒性等。未来需聚焦于基于结构的药物设计开发高选择性抑制剂，探索与mTOR抑制剂、饮食干预的联合方案，并建立基于BCAT表达谱和代谢特征的精准分型体系。

⁵结论

BCATs作为肿瘤代谢重编程的关键调控因子，通过整合代谢流、信号传导和表观遗传修饰，在肿瘤发生发展和治疗抵抗中发挥核心作用。针对不同肿瘤亚型中BCAT1/2的特异性功能网络开发精准干预策略，将为突破当前肿瘤治疗瓶颈提供新途径。