《Journal of Advanced Research》：Biomimetic and personalized nanovaccines in cancer immunotherapy: Design innovations, translational challenges, and future directions
编辑推荐：
这篇综述系统探讨了仿生（如红细胞膜、外泌体涂层）与个性化纳米疫苗在癌症免疫治疗中的前沿进展。文章重点分析了mRNA/肽疫苗的纳米递送系统如何通过增强抗原呈递、激活CD8+T细胞，并与免疫检查点抑制剂（ICB）、STING/TLR激动剂等联合策略协同作用，以克服肿瘤微环境（TME）免疫抑制。同时，综述也批判性评估了其转化过程中面临的制造可扩展性、监管复杂性及免疫毒性等关键挑战。
从传统到纳米技术赋能的癌症疫苗
癌症疫苗的发展经历了从传统平台向纳米技术赋能平台的深刻变革。早期疫苗依赖肿瘤全细胞裂解物、灭活肿瘤细胞或佐剂化的肽/蛋白质，虽偶见临床获益，但普遍存在免疫原性低、向抗原呈递细胞（APC）递送效率差以及对患者特异性抗原呈递能力有限等问题。纳米颗粒的出现标志着疫苗设计的转型，其优势在于保护易降解的mRNA或肽抗原，增强树突状细胞（DC）的摄取，改善淋巴结归巢，并实现可编程的抗原释放动力学。其中，仿生涂层技术尤为突出，通过使用红细胞（RBC）膜、外泌体、免疫细胞膜等天然或合成膜材料包裹纳米颗粒，复制天然细胞表面特征，从而改善循环时间、实现免疫逃逸并增强APC靶向。
仿生纳米颗粒涂层
仿生膜涂层为提高纳米疫苗的安全性、稳定性和免疫原性提供了引人注目的策略。
红细胞膜涂层纳米颗粒：其核心优势在于利用红细胞固有的免疫逃逸特性。红细胞膜富含CD47等蛋白，能传递“别吃我”信号，从而抑制吞噬清除，显著延长纳米载体在体内的循环半衰期，并减少非预期的先天免疫激活。这为mRNA或肽抗原及时与APC相互作用创造了条件。RBC膜涂层还提供优异的生物相容性，并兼容脂质纳米颗粒（LNP）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）颗粒等多种纳米核心，展现出广泛的平台灵活性。在应用中，杂交RBC-LNP平台能改善mRNA保护、延长抗原表达；而装载肿瘤相关肽的RBC膜涂层PLGA纳米颗粒则在临床前模型中显示出改善的血清稳定性和优越的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应。
外泌体涂层纳米颗粒：外泌体是天然分泌的纳米级细胞外囊泡，携带丰富的生物活性分子，并拥有整合素、四跨膜蛋白等黏附分子，能促进APC（尤其是DC）的选择性摄取。其膜成分可增强纳米载体内化，支持高效的抗原交叉呈递。根据来源不同（如肿瘤细胞、DC、工程化细胞系），外泌体赋予纳米载体不同的免疫学特性和组织趋向性。例如，肿瘤来源的外泌体（TEXs）携带广泛的肿瘤相关抗原（TAAs）和新抗原，但可能同时含有免疫抑制分子；而DC来源的外泌体（Dexs）则富含MHC-肽复合物和共刺激分子，能直接激活T细胞。然而，外泌体的异质性、纯化复杂性以及标准化制造仍是其临床转化的主要障碍。
人工及新兴仿生膜涂层纳米颗粒：人工合成膜（如脂质体、聚合物）提供了对脂质组成、配体密度和免疫调节特性的精确控制，支持可扩展的GMP兼容制造。这类涂层可功能化呈现肿瘤抗原、新抗原表位、共刺激分子或免疫检查点调节剂，使其能够作为合成抗原呈递细胞（aAPC）发挥作用。同时，新兴的天然膜平台，如巨噬细胞膜、癌症相关成纤维细胞（CAF）膜和病毒样颗粒（VLPs），通过保留天然的趋化因子受体、黏附分子等，进一步扩展了仿生纳米疫苗的功能库。杂交仿生系统（如RBC-外泌体杂合膜）则能整合互补的生物学功能，在淋巴结靶向、T细胞激活和瘤内积累方面展现出协同优势。
核心疫苗载荷：mRNA与肽抗原
肽基纳米疫苗：通过将明确的肿瘤相关或肿瘤特异性表位封装在纳米载体中，肽疫苗旨在激发抗原特异性CTL反应。纳米递送系统显著改善了肽的稳定性、淋巴运输和交叉呈递效能。合理的表位选择与验证（如基于MHC结合亲和力、免疫原性）至关重要。研究表明，靶向Survivin、BCMA、STEAP等抗原的肽纳米疫苗能在多种模型中诱导强大的免疫激活和肿瘤控制。与TLR激动剂等佐剂共递送可进一步增强交叉呈递并降低免疫耐受风险。
mRNA纳米疫苗：其独特优势在于能编码多个表位或全长抗原，在APC内源性表达后同时激活CD8+和CD4+T细胞。mRNA的快速、无细胞合成便于纳入肿瘤新抗原，支持个性化疫苗的快速生产。然而，mRNA的不稳定性和内体逃逸效率低是主要挑战。LNP是目前mRNA递送的黄金标准，能保护mRNA并促进内体逃逸。其他创新策略包括使用修饰核苷酸增强稳定性和翻译效率，以及自扩增mRNA（saRNA）以低剂量实现持久抗原表达。从COVID-19 mRNA-LNP疫苗中获得的经验教训，如剂量依赖性反应原性、离子化脂质化学的重要性，为癌症mRNA纳米疫苗的优化提供了宝贵参考。
个性化与自体纳米颗粒
个性化纳米疫苗通过整合患者特异性新抗原、肿瘤裂解物或自体生物材料（如RBC膜、肿瘤细胞膜、自体外泌体），实现疫苗与个体肿瘤分子谱的精确匹配。自体膜涂层不仅提供抗原内容的个性化，其生物匹配的表面线索也影响运输、摄取和免疫激活。例如，肿瘤膜涂层支持同型靶向，增强瘤内积累；而自体外泌体则利用其内源性表面标记物实现生理性细胞间免疫信号传递。尽管前景广阔，但其转化面临患者来源材料的异质性、规模化制造的可扩展性、严格的无菌处理以及复杂的监管分类等重大挑战。成本效益和自动化、模块化制造管道的发展对此类平台的广泛应用至关重要。
纳米疫苗的联合策略
将仿生纳米疫苗与其他免疫调节手段联合应用，能产生协同增效作用。
免疫检查点阻断（ICB）：纳米疫苗通过增强抗原递送和DC介导的T细胞 priming，为ICB（如抗PD-1/PD-L1）创造有利条件，使“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。研究表明，纳米疫苗 priming 后序贯ICB治疗，能更有效地复苏T细胞反应。将抗原与ICB成分（如抗PD-1肽）共同封装于单一纳米颗粒中的策略也在探索中。
TLR激动剂、STING激动剂与佐剂：将抗原与先天免疫激动剂（如TLR7/8激动剂R848、TLR9配体CpG、STING激动剂cGAMP）共同递送，能强力激活DC，诱导I型干扰素和促炎细胞因子产生，显著增强抗原交叉呈递和CD8+T细胞激活。仿生系统有助于实现抗原与佐剂的同步递送和细胞内激活。
巨噬细胞靶向与TAM重编程：通过功能化配体（如甘露糖）靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），并结合免疫调节剂，可促进TAM从免疫抑制的M2表型向促炎的M1表型复极化，改善肿瘤微环境。
放疗与其他模态：放疗可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）释放肿瘤抗原和损伤相关分子模式（DAMPs），激活cGAS-STING通路，与纳米疫苗联合可显著增强全身性抗肿瘤免疫，甚至引发远端（旁观）效应。
临床转化与未来方向
目前，多项基于LNP的mRNA纳米疫苗（如BNT111, mRNA-4157）已进入临床评估阶段，并显示出与ICB联用的潜力。然而，转化挑战依然存在，包括对仿生涂层免疫学机制理解不完全、个性化制造的GMP合规性与可扩展性、监管路径的复杂性以及安全性考量（如细胞因子释放综合征、脱靶免疫激活）。未来方向将集中于利用人工智能（AI）指导新抗原预测和纳米颗粒设计、开发模块化微流控制造平台、整合多组学生物标志物框架以优化患者分层，以及探索绿色生物材料等可持续方案。通过跨学科合作解决这些挑战，将加速下一代癌症纳米疫苗的临床转化，推动精准免疫治疗的发展。
