基于组织病理学与CT影像的多模态模型预测III期结直肠癌生存结局的研发与验证

《VIEW》：Development and validation of a multimodal model based on histopathological and computed tomography imaging for predicting survival outcomes in stage III colorectal cancer

本文首次整合III期结直肠癌（CRC）患者的组织病理学全切片图像（WSI）与术前CT影像组学特征，通过创新性风险感知联合-独立表示学习算法（RAJI）构建多模态预后指数（MMPI）。研究证实MMPI在预测总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）方面显著优于单模态模型（C-index最高达0.735），并能优化TNM分期风险分层，为奥沙利铂辅助化疗疗程个性化决策提供非侵入性工具。

　　

1 引言

结直肠癌（CRC）是全球发病率居前的恶性肿瘤，其死亡率仅次于肺癌。TNM分期系统虽是当前恶性肿瘤分级的金标准，但III期CRC患者即使接受标准化奥沙利铂辅助化疗，其生存结局仍存在显著异质性。传统预后模型多依赖单一模态数据，难以全面捕捉肿瘤异质性。近年来，多模态数据融合（如放射-病理联合、遗传-病理整合）已成为提升癌症预后预测精度的重要方向。相较于基因组数据，病理和放射影像更易获取且临床转化潜力巨大。数字病理可非侵入性提取高维特征，量化细胞与组织水平的形态学差异；而放射影像则宏观呈现器官与病灶结构特征。尽管深度学习（DL）已推动多模态预后模型在宫颈癌、头颈鳞癌等肿瘤中取得进展，但迄今尚无研究探索病理与放射影像特征融合在III期CRC预后建模中的应用。本研究旨在通过整合组织病理学与CT影像组学特征，构建基于风险感知联合-独立表示学习算法（Robust risk-Aware Joint and Individual, RAJI）的多模态预后指数（MMPI），以提升III期CRC患者的生存预测精度并指导个体化化疗决策。

2 方法

2.1 数据集

本研究为回顾性多中心队列研究，纳入来自南方医科大学南方医院（SMU）、广东省人民医院（GDPH）及河北医科大学第四医院（FHHMU）的253例III期CRC患者。所有患者均接受根治性手术及3或6个月奥沙利铂方案（XELOX或FOLFOX）辅助化疗。SMU与GDPH数据集构成开发队列，按8:1:1随机划分为训练集、验证集与测试集；FHHMU数据集作为独立外部验证队列。主要终点为总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）。

2.2 图像采集与标注

术前CT影像（平扫与增强）由资深放射科医师质量控制，并使用ITK-SNAP软件标注肿瘤区域。病理图像来源于福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织的H&E染色全切片图像（WSI），由5名病理医师联合标注并经20年经验资深病理医师最终验证。

2.3 风险感知联合-独立表示学习算法（RAJI）

RAJI算法将放射组学特征（X₁）与病理组学特征（X₂）分解为共享的联合表征（Z_J）和模态特异性独立表征（Z₁^(I), Z₂^(I)）。通过引入风险感知约束，将患者按生存时间划分为亚组，使同亚组样本在潜在表征中更具一致性。算法结合交替方向乘子法（ADMM）与梯度下降优化，最终融合联合与独立表征输入Cox比例风险模型生成MMPI风险评分。

2.4 性能评估与统计分析

模型性能通过Harrell一致性指数（C-index）、时间依赖性ROC曲线下面积（AUC）及风险比（HR）评估。采用Kaplan-Meier曲线与log-rank检验比较高低风险组差异，并通过多变量Cox回归验证MMPI的独立预后价值。针对化疗疗程选择偏倚，应用逆概率处理加权（IPTW）平衡混杂因素。

3 结果

3.1 患者特征

OS预测队列中，训练集、内部测试集与外部验证集的中位随访时间分别为60.0、50.5与67.0个月，事件发生率分别为20.00%、20.0%与29.17%。基线特征显示各队列空间分布一致，无需批次效应校正。按AJCC TNM分期，64.82%患者属高风险组（pT4或pN2）。

3.2 MMPI性能评估

MMPI在OS预测中训练集、测试集与外部验证集的C-index分别为0.716、0.672与0.632；RFS预测中训练集与测试集C-index达0.713与0.735，均显著优于单模态模型（病理或放射组学）。时间依赖性AUC显示MMPI在3年与4年预测节点表现尤为突出。校准曲线与决策曲线分析证实其临床实用性。

3.3 MMPI优化TNM风险分层

在TNM高风险亚组（pT4/pN2）中，MMPI高风险患者OS与RFS显著更差（HR分别达2.21与4.52）。虽低风险亚组中差异未达统计学显著性，但MMPI在T4、N1、N2分期内部均呈现进一步分层能力，交互检验提示其预测效果跨亚组一致。

3.4 MMPI超越传统临床病理因素

结合MMPI的临床病理列线图在OS与RFS预测中C-index提升至0.756与0.732，显著优于单纯临床病理模型（0.710与0.604）或TNM分期模型（0.632与0.636）。MMPI为传统预后因素提供互补信息。

3.5 MMPI预测化疗疗效

在接受XELOX方案患者中，MMPI高风险组3个月与6个月疗程的RFS均显著更差（HR=2.57与3.87）。IPTW校正后，低MMPI患者延长化疗至6个月可改善OS（HR=0.053, p=0.019），提示MMPI可识别化疗获益人群。

3.6 特征可解释性分析

SHAP分析识别前10位放射组学与病理组学特征。部分依赖图（PDP）揭示特征与死亡风险的复杂非线性关系，如区域大小方差（放射特征No.38）与水平方向平均纹理强度（病理特征No.9）。高风险病例影像呈现肿瘤边缘不规则、腺体结构紊乱等形态学特征，与模型预测一致。

4 讨论

本研究首次成功整合III期CRC的病理与放射影像特征构建MMPI，其多模态融合策略克服单模态局限性，提供超越TNM分层的预后洞察。MMPI在外部验证中保持稳健，且能够指导化疗时长个性化决策：高风险患者或需强化治疗，而低风险患者可考虑降级治疗以规避神经毒性。研究局限性包括外部队列RFS数据不全、部分亚组样本量小等。未来需更大规模前瞻性研究验证其临床转化价值。

作者贡献与资助

李丹怡、赵张欣、韦根霞等为共同第一作者，研究受重庆市技术创新与应用发展专项、国家自然科学基金等项目支持。作者声明无利益冲突。