一种优化且实用的（?）-Ambrox合成方法，以（R）-香叶酮为原料

《Results in Chemistry》：An optimized and practical synthesis of (?)-Ambrox from ( R)-carvone

合成优化|(?)-Ambrox|安全高效路线|产率提升|危险试剂消除

　　

Bingyang Wang|Zhenfang Lan|Qian Yang|Jie Ren|Huaxing Peng|Xuepeng Yang

中国郑州轻工业大学烟草科学与工程学院

摘要

(?)-Ambrox是一种基准级的龙涎香香料，在香水及相关行业中有着广泛的应用。虽然我们之前报道过从(R)-carvone合成(?)-Ambrox的方法，但由于使用了危险的试剂（水合肼和叔丁基锂）以及较低的总体产率（26%），其实际应用受到了限制。本研究通过开发一种改进方案解决了这些关键问题：采用了一种安全高效的三步法来引入2-羟乙基侧链。这种新方法通过亲核加成乙酸乙酯烯醇盐，随后进行脱水和还原反应，完全消除了对爆炸性和自燃性试剂的需求。更重要的是，这一策略性改进使总体产率提高了60%以上，达到了42%。因此，该优化路线为(?)-Ambrox的制备提供了更安全、更高效且操作更简单的途径。

1. 引言

龙涎香是最有价值的动物来源的香水成分之一，其独特的香气和优异的固定性能主要归功于(?)-Ambrox，它已成为现代香水和调味品的基石成分（见图1）。

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其中，我们之前报道了一种从廉价(R)-carvone出发的合成路线，但总体产率仅为26%（见图2）。正如我们之前的工作所揭示的，该路线在实际应用中存在显著限制：它依赖于高度危险的试剂，特别是爆炸性的水合肼和自燃性的叔丁基锂，用于引入2-羟乙基侧链（见图2中的步骤d和f）。这一安全问题严重限制了该路线的放大潜力。

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图1。天然龙涎香中的关键化学成分。

我们之前报道的(?)-Ambrox的合成方法。

为直接解决这一关键问题，我们对之前的合成方法进行了策略性优化。我们开发了一种新的三步法，替换了危险的侧链引入步骤。这种新方法通过亲核加成乙酸乙酯烯醇盐，随后进行脱水和还原反应，完全消除了危险试剂的使用。更重要的是，这一改进不仅提高了操作安全性，还显著提高了整个过程的效率。优化后的路线使(?)-Ambrox的总体产率达到42%，效率提高了60%以上，同时提供了更安全、更高效且操作更简单的合成途径。

2. 结果与讨论

合成工作从市售的(R)-carvone开始。按照文献中的方法（详见支持信息中的实验细节），通过包括甲基化、溴烯化以及串联酸催化环化/氢化在内的三步反应，获得了化合物3，总体产率为60%（见图3）。

化合物3的合成过程。

虽然我们之前从(R)-carvone合成的(?)-Ambrox产率为26%，但由于其在侧链引入步骤（见图2中的步骤d和f）依赖于危险试剂水合肼和叔丁基锂，这带来了重大的安全和操作挑战，阻碍了其规模化应用。为消除这一问题，我们设计了一种替代的、更安全的合成路线。

新路线首先在四氢呋喃中，使用二异丙基胺在-78°C下对酮3进行亲核加成乙酸乙酯烯醇盐的反应，产率为90%，得到单一异构体的酯4。观察到的选择性是由decalone系统的轴向甲基的立体屏蔽效应决定的。随后，在二甲氨基吡啶和吡啶的存在下，用硫酰氯对酯4进行脱水反应，顺利得到不饱和酯5，产率为99%。最后，用锂铝氢化物对酯5进行还原，定量获得了目标的一级醇6（见图1）。从酮3到醇6的三步转化总产率为89%。

侧链引入的优化三步法：安全高效的步骤。试剂和条件：d) LDA（1.5当量），乙酸乙酯（1.5当量），THF，-78°C，2小时，90%；e) DMAP（0.3当量），SOCl?（3.0当量），吡啶，0°C，3小时，99%；f) LAH（1.5当量），THF，0°C至室温，3小时，99%；g) FeCl?（0.5当量），DCM，CH?Cl?，23°C，2小时，79%。THF = 四氢呋喃，DCM = 二氯甲烷，LDA = 二异丙基胺，LAH = 锂铝氢化物，DMAP = 二甲氨基吡啶。

这种优化的三步法相比之前的方法有了显著改进。关键在于，它用标准且易于处理的试剂（乙酸乙酯、SOCl?和LiAlH?）替换了危险的水合肼和叔丁基锂，从而消除了主要的安全隐患。同时，这一关键转化的效率也大幅提高：在将中间体3转化为醇6的过程中，产率从之前的57%提高到了现在的89%。最后，醇6通过FeCl?介导的环化反应，以79%的产率顺利转化为(?)-Ambrox（见图1）。

3. 结论

总结来说，我们开发了一种从廉价且市售的(R)-carvone合成(?)-Ambrox的优化方法。该方法彻底消除了之前方法中使用危险的水合肼和叔丁基锂的安全隐患，将侧链引入的产率从57%提高到了89%。因此，(?)-Ambrox的总体产率从26%显著提高到了42%，效率提高了60%以上。这种简洁的七步法，结合使用成本效益高的起始原料和常规试剂，使得该优化过程在实际应用中更加实用和可扩展。

4. 实验部分

4.1. 乙基-2-((1S,4aS,8aS)-1-羟基-2,5,5,8a-四甲基十氢萘-1-基)乙酸酯（4）

在-78°C下，将LDA（18.0 mL，2 M，THF）缓慢加入到干燥的THF（150 mL）中（3.5 mL，36 mmol，1.5当量），搅拌30分钟后，再缓慢加入酮3（5.0 g，24.0 mmol，1.0当量）。在-78°C下搅拌2小时后，加入饱和的NH?Cl溶液（120 mL）。混合物用EtOAc（3 × 150 mL）萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后用MgSO?干燥。在真空条件下去除溶剂，残留物通过硅胶柱层析（200–300目硅胶，PE/EA = 100:1）纯化，得到化合物4（6.4 g，21.6 mmol，90%），为无色油。红外光谱（IR）特征峰位于3464, 2937, 2868, 1710, 1460, 1371, 1196 cm?1。核磁共振（1H NMR，氯仿-d）显示δ值分别为4.68 (s, 1H), 4.14 (qd, J = 7.2, 2.8 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.76–1.58 (m, 4H), 1.55–1.40 (m, 5H), 1.35–1.31 (m, 1H), 1.27 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.23–1.20 (m, 1H), 1.19–1.13 (m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。核磁共振（13C NMR，氯仿-d）显示δ值分别为175.55, 128.23, 60.86, 44.81, 43.21, 41.46, 36.78, 35.87, 33.60, 33.19, 32.52, 31.22, 21.95, 21.63, 18.83, 16.59, 16.02, 13.95。质谱（HRMS，ESI）显示[M + Na]?的分子量为319.2244，实测值为319.2241。

4.2. 乙基-2-((4aS,8aS)-2,5,5,8a-四甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢萘-1-基)乙酸酯（5）

在氮气氛围下，将DMAP（0.8 g，6.6 mmol）和SOCl?（4.7 mL，66 mmol）加入到含醇4（6.5 g，22 mmol，1.0当量）的吡啶（110 mL）溶液中，0°C下搅拌3小时后，加入水（110 mL）终止反应。产物用EtOAc（3 × 110 mL）萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用无水Na?SO?干燥。蒸发溶剂后，通过硅胶柱层析（200–300目硅胶，PE/EA = 100:1）得到化合物5（6.0 g，21.7 mmol），为黄色油。红外光谱（IR）特征峰位于2937, 1741, 1462 cm?1。核磁共振（1H NMR，氯仿-d）显示δ值分别为4.10 (qq, J = 7.1, 3.7 Hz, 2H), 3.12–2.87 (m, 2H), 2.15–1.95 (m, 2H), 1.69–1.62 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.47–1.34 (m, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.19–1.04 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。核磁共振（13C NMR，氯仿-d）显示δ值分别为172.90, 133.85, 130.09, 60.25, 51.33, 41.46, 38.47, 36.20, 33.55, 33.21, 33.11, 33.06, 21.57, 20.02, 19.67, 18.88, 18.86, 14.18。质谱（HRMS，ESI）显示[M + Na]?的分子量为301.2138，实测值为301.2135。

CRediT作者贡献声明

Zhenfang Lan：撰写——原始草案，实验研究，数据分析。Qian Yang：数据分析。Jie Ren：实验研究。Huaxing Peng：实验研究，数据分析。Xuepeng Yang：撰写——审稿与编辑，监督。