《Nature Communications》：Cytoplasmic NAD/H synthesis via NRK1 regulates inflammatory capacity and promotes survival of CD4+ T cells
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本研究针对T细胞活化时NAD/H代谢通路不明确的问题，通过探讨烟酰胺核糖激酶1（NRK1）在CD4+T细胞中的功能，发现其通过调控细胞质NAD/H水平影响糖代谢和氧化还原平衡，进而抑制过度炎症反应并提升细胞存活率，为免疫代谢调控提供了新靶点。
当T细胞被激活时，其代谢活动会急剧增强，以支持免疫效应功能的发挥。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD/H）作为关键的氧化还原辅因子，在糖酵解和线粒体底物氧化中扮演重要角色，而其磷酸化形式NADP/H则调控活性氧（ROS）水平。尽管已知T细胞活化后NAD/H水平会上升，但具体的合成路径及其生物学意义尚未完全阐明。这一空白限制了人们对免疫代谢精细调控的理解，也阻碍了相关疾病治疗策略的开发。
为解答这一问题，研究人员聚焦于烟酰胺核糖激酶1（NRK1）——一种在人和小鼠CD4+T细胞活化后表达上调的NAD/H合成关键酶。研究发现，NRK1的活性不仅能抑制CD4+T细胞的过度活化和细胞因子产生，还显著促进细胞存活。机制上，NRK1在细胞质中局部提升NAD/H水平，进而增强糖酵解效率，并更显著地影响细胞质NADP/H的合成，从而调控ROS丰度及核因子NFAT的核转位。在真菌和病毒感染模型中，T细胞内在的NRK1功能对维持效应CD4+T细胞在病灶组织及引流淋巴结中的数量、促进病原体清除具有关键作用。这些发现证实免疫细胞代谢的亚细胞水平调控能够决定机体整体的免疫应答效能，相关成果发表于《Nature Communications》。
研究主要采用流式细胞术分析蛋白表达、Seahorse能量代谢分析系统检测糖酵解功能、荧光探针定量细胞内ROS及NAD/H水平、免疫荧光显微技术观察NFAT核转位，以及小鼠真菌（白色念珠菌）和病毒（LCMV）感染模型评估体内免疫应答功能。
NRK1在T细胞活化中的表达与功能
实验表明，人和小鼠CD4+T细胞活化后NRK1表达显著上升。功能上，NRK1通过抑制T细胞受体（TCR）信号通路相关分子（如PLCγ1磷酸化）的活化，降低IL-2和IFN-γ等细胞因子的产生，同时通过调节Bcl-2家族蛋白减少细胞凋亡。
细胞质NAD/H合成对代谢的局部调控
亚定位分析发现NRK1主要分布于细胞质，并通过合成NAD/H促进糖酵解关键酶GAPDH的活性。更重要的是，NRK1依赖的NAD/H升高驱动NADPH生成，维持还原型谷胱甘肽水平，从而降低ROS积累，避免氧化应激损伤。
NRK1-NAD/H-ROS轴调控NFAT信号
高ROS会激活氧化敏感蛋白如酪氨酸磷酸酶PTPN22，进而抑制NFAT核转位。NRK1过表达显著降低细胞质ROS，促进NFAT入核及下游靶基因转录；反之，NRK1缺失导致ROS蓄积，阻碍NFAT信号通路。
体内感染模型中NRK1的免疫保护作用
在白色念珠菌感染小鼠模型中，T细胞特异性缺失NRK1导致病灶中CD4+T细胞数量减少、真菌负荷增加；在LCMV病毒感染模型中，NRK1缺陷小鼠的病毒清除能力下降，且淋巴结中抗原特异性T细胞扩增受损，证实NRK1对维持效应T细胞群体及免疫记忆至关重要。
本研究系统揭示了NRK1介导的细胞质NAD/H合成在CD4+T细胞中的双重调节作用：既通过代谢重编程限制过度炎症反应，又通过氧化还原稳态维护促进细胞存活。该机制在真菌和病毒感染中均发挥关键保护作用，说明免疫代谢的亚细胞区室化调控是决定免疫应答质量的核心环节。这一发现为理解代谢检查点如何精细调控免疫应答提供了新视角，也为感染性疾病、自身免疫病及肿瘤免疫治疗提供了潜在代谢干预靶点。
