《International Journal of Radiation Biology》：Foundations for AI-assisted Adverse Outcome Pathways (AOPs) in radiation research
摘要
本文旨在探讨人工智能（AI）和机器学习（ML）如何改进系统性证据收集并识别跨数据集的模式。将其整合到辐射不良结局路径（AOP）的开发中，为加速辐射防护领域的数据整合提供了机遇。AOP提供了一个结构化的透明框架，将分子水平的扰动与风险评估相关的不良结局联系起来。尽管价值显著，但AOP的发展受到手动证据映射、多层次生物反应的复杂性以及跨平台、实验模型和流行病学研究的数据碎片化的阻碍。本文探讨了AI/ML在通过实现异构数据源的提取、注释和整合来克服这些挑战的作用。AI有助于通过挖掘科学文献和实验数据集来识别关键事件（KE）、推断关键事件关系（KER）并提出推定的AOP结构。文章提出了一个AI驱动的AOP开发计划，并讨论了模型可解释性、低剂量辐射效应数据稀疏性、伦理考量、大语言模型幻觉以及AI推断路径验证等挑战。结论指出，虽然完全AI辅助的辐射AOP仍是概念性的，但本综述为其未来发展提供了方法论基础。
引言
人工智能（AI），特别是机器学习（ML）与科学研究的融合正在改变解决复杂生物和健康相关挑战的方式。通过分析大型多样化数据集的能力，AI/ML技术可能在从数据组织到支持风险评估实践的模型开发等多种应用中发挥作用。辐射研究中丰富结构化和非结构化数据，加上高剂量辐射暴露相对明确且一致的生物学机制，使其成为应用先进计算应用的理想领域，尤其是在不良结局路径（AOP）的背景下。
AOP提供了一种系统方法，将分子水平的干扰与不良健康结局联系起来。这些路径按层次组织，追踪初始分子扰动（如DNA损伤）如何通过细胞反应到器官变化等不同生物水平传播，最终导致如癌症等有害健康结局。AOP由若干关键事件（KE）组成，这些是跨生物组织层次发生的生物学相关可测量变化。路径由分子水平事件，即分子起始事件（MIE）启动。关键事件关系（KER）定义了KE之间的因果关系。
为支持辐射风险评估，线性的定性AOP必须进化为定量AOP（qAOP）。这意味着在KER中纳入剂量反应和时间信息，并将其与不良结局（AO）联系起来，以实现概率建模和生物效应的定量解释。随后，定量AOP可以表示为概率图模型或由统计模拟器支持的机制模型。
AI/ML工具可能通过实现大型复杂异构数据集的整合与分析，显著提高定性和定量辐射AOP的开发效率。例如，基于AI的工具如DistillerSR和SWIFT Active Screener正用于促进科学文献的自动筛选。自然语言处理（NLP）工具如AOP-helpFinder、SciBite、BioBERT、SciBERT、PubMedGPT和SciSpaCy越来越多地用于支持基于文献的提取，这可以加速AOP的开发。
然而，这些技术在很大程度上依赖于数据的质量和数量，需要大量的人工监督和专家验证。更先进的半自动数据提取和证据合成的AI应用，如RobotReviewer和Dextr，大多仍处于概念验证阶段，尚未准备好用于风险评估实践。这些AI平台面临的一个重大挑战是数据结构和格式、命名约定的巨大差异以及训练数据集的有限可用性。
尽管本综述主要关注AI/ML方法和一般的AOP开发，但所描述的方法直接适用于放射治疗、太空飞行和环境研究中的辐射研究。总体而言，AI辅助的AOP开发可以增强科学透明度、效率，并加强辐射风险评估的机制基础。
AOP开发与AI/ML整合
传统的AOP开发是通过专家驱动的过程，涉及从不同科学来源手动识别、评估和整合机制证据。虽然这种方法利用了深入的特定主题知识，但容易受到证据选择中的主观偏见和不一致性的影响。典型的AOP开发工作流程从范围界定审查开始，以表征特定AO和原型应激源的可用证据。为增强重点和可重复性，开发人员通常使用人群-暴露-结局-终点（PEO/E）声明来定义目标人群、暴露性质、感兴趣的AO和相关KE。
在整个开发过程中，明确定义每个KE的测量终点至关重要。为了评估支持每个KE和KER的证据强度，开发人员通常应用结构化的证据权重方法。
AI/ML技术可以支持AOP开发的多个方面，包括生成假设性AOP、对数据进行分类和优先级排序、检索相关证据、识别适用的修改版Bradford Hill标准以及制定叙述性总结。
假设性AOP
AOP开发的第一步涉及生成一个假设性路径。自然语言处理（NLP）可以通过从科学文献和大型数据集中高效提取相关机制信息来促进这一过程。使用主题建模、文本挖掘和实体识别等技术，AI/ML系统可以揭示危险暴露与其潜在不良影响之间的模式、相关性和先前未探索的关系。
数据分类
对数据类型（如机制性、观察性、体外、体内）进行分类仍然是AOP开发的基础步骤，AI/ML可以对此进行简化。监督学习算法可以使用“监督者”提供的样本标签来确定主要特征或开发新数据的分类模型。在没有标记数据集的情况下，无监督学习方法如聚类和降维可以识别不同数据类型中的模式或新颖分组。AI/ML的真正价值在于其促进异构数据集整合和支持系统级建模的能力。
收集相关证据
一旦提出假设性AOP，下一步就是证据收集，即从研究论文、毒理学数据库、流行病学报告和实验研究等不同来源系统收集和组织相关数据。AI/ML工具可以通过自动识别、提取和组织结构化和非结构化信息来显著简化这一过程。像ChatGPT、BioBERT和SciSpacy这样的大语言模型（LLM）越来越多地用于此背景。
在这一趋势的延伸下，基于Transformer架构的最新进展显著增强了AI/ML工具解析、情境化和合成复杂生物医学证据以用于AOP开发的能力。BioClinical ModernBERT和ModernBERT在寻找生物实体、链接KER以及跨研究连接证据等关键任务上表现更好。
先进的深度学习架构，包括卷积神经网络和基于Transformer的模型，可以进行微调以识别实验设计元素、剂量指标和生物标志物读数。在这些领域中值得注意的工具是AOP-helpFinder，这是一个计算平台，旨在通过计算支持证据权重的分数，自动识别、提取和优先排序应激源（如电离辐射）与AOP组件（如MIE、KE、AO）之间的关系。
识别修改版Bradford Hill标准
为了加强AOP开发中的证据评估，AI/ML可用于系统地评估修改版Bradford Hill因果关系标准。通过在具有已知因果关系的大型数据集上进行训练，这些模型可以量化和支持每个标准，利用基于知识的训练超越经典的相关方法。
制定叙述性陈述
一旦收集到足够的数据，AI/ML也可以协助自动生成总结和情境化证据的叙述性陈述。使用提取式和抽象式摘要等先进的NLP技术，AI可以将大量复杂的科学信息提炼成简洁连贯的摘要。
数据源
为了有效应用AI/ML开发AOP，需要广泛的高质量、领域相关的数据源。这些包括机制性、表型、临床和文献衍生的证据。
现有的AOP框架和知识图谱
AOP-Wiki作为策划的AOP（包括MIE、KE、KER和AO）的中心存储库。现有的AOP网络，如与骨丢失、白内障、血管重塑和神经认知衰退相关的网络，提供了结构化的知识，可以利用AI进行挖掘以发现新的关系并支持KE协调。
毒理学、基因注释和辐射特定数据库
基础毒理学和生物活性数据可从ToxCast、Tox21、ToxRefDB、比较毒理学基因组数据库（CTD）和PubChem BioAssay等获取。结构化的基因和通路信息可从基因本体（GO）、Reactome、KEGG、Ensembl和DisGeNET等获取，提供机器可读的基因功能、疾病联系和信号网络见解。辐射特定数据集如STOREDB提供了高剂量和低剂量辐射研究的转录组学、蛋白质组学和细胞遗传学图谱。
多组学数据存储库和整合工具
像NCBI GEO、EMBL-EBI ArrayExpress和PRIDE这样的存储库包含与辐射生物学相关的大量组学数据（转录组、表观基因组、蛋白质组、代谢组）。为了解决整合异构多组学数据的统计和计算挑战，已经开发了几种先进工具，例如正则化广义典型相关分析（RGCCA）、稀疏GCCA（SGCCA）、相似性网络融合（SNF）、iClusterPlus和多组学因子分析（MOFA）。
航天机构数据门户
通过太空飞行实验产生的组学数据集为研究辐射诱导的生物效应提供了独特的机会。美国国家航空航天局（NASA）GeneLab、欧洲航天局（ESA）、日本宇宙航空研究开发机构（JAXA）和加拿大航天局（CSA）的网站都存有相关数据。
临床、流行病学和宇航员健康数据
纵向流行病学和临床队列研究对于将AOP开发基于人类健康结局至关重要。诸如原子弹爆炸幸存者寿命研究（LSS）、国际核工作者研究（INWORKS）、百万人研究（Million Person Study）以及NASA维护的宇航员健康登记等大型队列提供了关于慢性、高/低剂量和混合场辐射暴露的宝贵数据。
计算模型和模拟
先进的计算辐射传输模型，如PHITS（粒子与重离子输运代码系统）、GEANT4（几何与跟踪）和OLINDA/EXM（器官水平内照射剂量评估/指数建模），在生成高分辨率暴露数据方面发挥着关键作用，这些数据可以支持AOP开发。
使用AI/ML进行AOP开发的关键步骤
成功地将AI和ML纳入辐射风险评估的AOP开发需要一个结构化的、分阶段的方法。
策划、注释和标准化辐射相关数据集
任何AI/ML应用的基础都是高质量、注释良好的数据。应识别、清理和协调与辐射暴露场景相关的数据集。最初的努力应聚焦于一个明确界定的用例。
应用领域特定的NLP进行机制信息提取
同行评审文献中嵌入的机制数据在很大程度上是非结构化的。可以部署针对生物医学领域定制的NLP技术来提取暴露条件特定的关联和生物事件链。预训练领域特定语言模型可以进行微调，以识别和提取提及辐射类型、剂量指标、暴露持续时间以及相关联的分子或表型结局的句子。
使用监督和无监督学习来识别和确定关键事件的优先级
一旦准备好结构化数据和机制文本特征，就可以部署ML模型以两种不同的方式来检测生物学相关的事件和关系。监督模型旨在根据标记数据集对暴露-结局关系进行分类。无监督模型能够识别高维数据集中的潜在结构。
使用知识图谱和贝叶斯推理构建因果路径
由于AOP代表了有方向的生物过程，AI方法必须能够捕捉因果关系而不仅仅是相关性。概率图模型可以结合时间和剂量依赖的先验来推断生物事件之间的方向性关系。基于图的AI和可视化平台可用于构建连接MIE到AO的知识图谱。
自动化叙事生成和证据评分
解释生物学合理性、剂量反应和一致性的叙事总结对于将AOP整合到决策中至关重要。基于AI的摘要工具可以支持将复杂发现综合成可解释的、基于证据的文本。基于Transformer的模型可用于自动总结科学文献中的机制路径。
通过专家反馈和新数据验证并迭代优化模型
验证练习对于确保AI生成输出在AOP开发中的可靠性和实用性至关重要。应建立版本控制的管道，以便在获得新数据时更新模型。在放射生物学家、数据科学家和毒理学家之间保持反馈循环对于确保可解释性、领域相关性和监管准备度至关重要。
挑战与考量
将AI/ML应用于AOP开发虽前景广阔，但必须解决几个关键挑战以确保其成功应用。
首要挑战之一是整合来自不同来源的高度异构数据。每种数据类型和测量平台在结构、格式和规模上都具有独特的复杂性。协调这些不同的数据集需要大量的预处理、批次校正、归一化和注释。
另一个挑战是人类特异性数据的有限可用性，特别是涉及低剂量或混合辐射场的暴露。虽然模型生物存在大量数据，但受遗传变异、免疫状态和长期生理变化影响的人类特异性生物反应却远未得到充分表征。
ML模型的可解释性仍然是一个关键问题。许多先进方法，特别是深度学习技术，作为“黑箱”运行，对特定预测是如何做出的提供有限的透明度。
训练数据中的偏差是另一个显著障碍。如果模型主要基于特定人群的数据进行训练，则在应用于更多样化群体时可能表现不佳。
AOP的开发需要理解生物变化如何随时间展开，但时间序列和长期随访数据往往稀缺。许多辐射诱导的健康效应发展缓慢，有时需要数年或数十年，这意味着当前的数据集可能无法捕捉从暴露到疾病的全过程。
在辐射暴露和健康效应之间建立因果关系仍然是一项复杂的任务。虽然AI/ML方法在检测数据中的相关性或模式方面非常有效，但如果没有额外的证据，它们不太适合确认因果关系。
伦理和隐私考量也必须得到解决。使用敏感的个人健康数据会引起对保密性、知情同意和数据安全的担忧。
处理大规模组学数据和运行复杂模拟的计算需求可能很大。通常需要高性能计算基础设施。
最后，AI/ML在AOP中的有效整合根本上取决于开放科学和广泛、高质量、公开可访问数据集的可用性。
未来方向
要充分实现AI/ML在AOP开发中的潜力，需要一个全面系统的策略。关键优先事项包括促进合作与数据共享、开发量身定制的AI/ML模型、确保持续验证和优化，以及促进整合到风险评估框架中。
促进包括来自实验模型和人类研究的分子、细胞、剂量学和临床结局数据在内的各种数据集的交换，将为AI/ML模型检测生物学有意义的模式提供必要的广度。
鉴于科学的不断发展的性质，模型也应该是可适应的，允许整合来自组学研究、动物实验或纵向队列数据的新发现。
本文提出的框架为未来辐射特异性AOP应用奠定了基础。通过将AI/ML方法与现有的定性辐射AOP（如白内障、骨丢失、认知障碍和血管重塑的AOP）整合，该方法论可以加速证据合成，实现定量和概率建模。
展望未来，智能体AI（Agentic AI）有潜力通过作为能够规划和执行多步骤策略的自主研究伙伴来进一步改变AOP开发，包括自动化文献综合、动态数据整合、假设生成和测试以及自我纠正。实现这一愿景将需要可互操作的数据生态系统、允许人类监督的可解释AI框架以及自主科学发现的伦理指南，最终将AOP开发转变为理解辐射和其他应激源复杂健康效应的高效、动态系统。
