《Journal of Bone and Mineral Research》：Palopegteriparatide for Adults with Chronic Hypoparathyroidism: Skeletal Dynamics Through 3 yr of the Phase 2 paTH Forward Trial
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本研究针对慢性甲状旁腺功能减退症患者钙磷代谢紊乱的治疗难题，开展了为期3年的Palopegteriparatide（TransCon PTH）II期临床试验。结果显示该治疗使91%患者摆脱传统疗法依赖，血清钙维持正常范围，骨密度（BMD）从异常高水平逐步回归正常，骨转换标志物CTx和P1NP先升后稳。这项研究为甲状旁腺功能减退症的生理替代疗法提供了重要循证依据。
在人体精密调控的钙磷平衡系统中，甲状旁腺激素（PTH）扮演着核心指挥者的角色。这种由甲状旁腺分泌的激素直接作用于骨骼和肾脏，并间接影响肠道功能，共同维持血钙稳定。当甲状旁腺功能出现障碍导致PTH分泌不足时，就会引发慢性甲状旁腺功能减退症——一种罕见的内分泌疾病。患者面临持续的低血钙、高血磷状态，可能出现手足抽搐、癫痫发作等神经系统症状，长期还会引起异位钙化、肾功能损害等严重并发症。
更令人关注的是，PTH缺乏对骨骼系统产生独特影响。正常情况下，PTH通过调节成骨细胞和破骨细胞的活性维持骨重塑平衡。缺乏PTH时，骨转换过程显著减缓，导致骨骼"过度矿化"，表现为骨矿物质密度（BMD）异常增高。这种看似"强壮"的骨骼实则脆弱，因为缺乏正常的骨重塑过程使其微结构受损，骨折风险反而增加。
传统治疗方案主要依赖大剂量钙剂和活性维生素D补充，这种方法虽能缓解低血钙症状，却无法替代PTH的多维生理功能。长期使用活性维生素D还可能加重高尿钙、肾钙质沉着等不良反应。因此，医学界一直在探索能够模拟生理性PTH分泌模式的替代疗法。
在这一背景下，Palopegteriparatide（TransCon PTH）应运而生。这种新型PTH类似物通过创新的前药技术，能够在体内持续释放活性PTH，模拟健康人体内PTH的昼夜节律。为期3年的PaTH Forward II期临床试验对此进行了系统评估，相关成果发表在《Journal of Bone and Mineral Research》上。
研究人员主要通过双能X线吸收测定法（DXA）定期测量骨密度，采用电化学发光免疫分析法检测血清骨转换标志物（包括CTx和P1NP），运用标准化实验室技术监测血清和尿钙水平，并对来自多中心临床试验队列的成人慢性甲状旁腺功能减退症患者进行长期随访观察。
基线特征揭示骨骼异常状态
研究开始时，受试者在腰椎、全髋、股骨颈和1/3远端桡骨四个部位的BMD Z分数均高于零，证实了慢性甲状旁腺功能减退症患者存在骨量异常增加的特征。这种高于同龄正常参考值的骨密度状态，反映了疾病导致的骨重塑抑制和骨积累异常。
骨密度动态变化趋势
Palopegteriparatide治疗引起了BMD的规律性改变：治疗前26周出现较大幅度下降，之后呈现缓慢降低趋势。至162周时，所有测量部位的BMD Z分数仍保持在零以上。特别值得注意的是，基线BMD较低（Z分数<-1，T分数<-2.5）的参与者BMD下降幅度较小，表明治疗对不同基础骨量患者的影响存在差异。
骨转换标志物应答模式
血清I型胶原C端肽（CTx，骨吸收标志物）和I型前胶原N端前肽（P1NP，骨形成标志物）在治疗初期显著上升，分别在第12周和第26周达到峰值，随后逐渐下降，至162周时维持在略高于基线的水平。在整个研究期间，全体人群和绝经后女性亚组的平均CTx和P1NP值均保持在正常范围上限以内。
钙代谢稳态维持效果
治疗162周时，平均血清钙和尿钙中位数均维持在正常范围内，91%的参与者成功实现了传统治疗独立（停用活性维生素D，每日钙摄入量≤500 mg）。这一结果证实了Palopegteriparatide在维持钙稳态方面的长期有效性。
研究表明，Palopegteriparatide长期治疗能够安全有效地管理慢性甲状旁腺功能减退症。该治疗通过恢复生理性PTH水平，重新激活骨重塑过程，使异常增高的BMD逐步回归正常，同时维持血清钙磷稳态。这种"骨骼正常化"过程不仅改善了骨骼质量，还增强了骨骼在钙稳态调节中的生理功能。研究结果支持Palopegteriparatide作为慢性甲状旁腺功能减退症的潜在生理替代疗法，为这一罕见病的治疗范式转变提供了重要证据。
