《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：From bone homeostasis to skeletal metastasis and osteosarcoma: Insights into osteoclast and osteoblast roles in bone remodelling and cancer
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本综述系统阐述了骨重塑核心机制（RANK/RANKL/OPG、Wnt/β-catenin通路）及其在骨骼转移瘤（如乳腺癌、前列腺癌）和原发性骨肉瘤（OS）中的病理失调。文章深入剖析了破骨细胞（Osteoclast）与成骨细胞（Osteoblast）的生物学功能、信号通路（如CXCL12/CXCR4轴）及其在“种子-土壤”理论框架下与肿瘤细胞的复杂相互作用，为开发针对骨相关恶性肿瘤（如骨质疏松、Paget‘s病）的治疗策略提供了关键见解。
骨——骨骼系统：结构概述与功能作用
骨是一种独特的动态结缔组织，为人体提供结构支撑、保护重要器官，并作为钙和磷酸盐的储备库。骨骼系统远非静态支架，它通过破骨细胞（Osteoclast）吸收旧骨或受损基质，并由成骨细胞（Osteoblast）合成的新基质替代，持续进行着严格调控的重塑过程。这种耦合活动在一生中维持着骨骼的机械完整性，并使骨结构适应机械负荷。成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间的平衡对骨稳态至关重要。
骨的架构
人体出生时约有270块骨头，随着生长过程中的骨骼融合，成人骨骼通常由206块骨头组成。骨组织由特化细胞、血管、神经以及有机和无机基质构成。成骨细胞约占骨细胞的4%至6%，是位于骨表面的立方状细胞，负责协调骨基质的合成及其后续矿化。骨细胞是终末分化的成骨细胞，包埋于矿化骨基质中，占成人骨细胞组成的90%以上，作为机械传感器在协调骨重塑和稳态中发挥关键作用。破骨细胞约占骨细胞的1%至2，是大型多核细胞，负责通过酸化作用和蛋白水解活性在吸收位点（Howship陷窝）吸收骨的有机和无机基质。
细胞外基质（ECM）按重量计由20–25%的有机成分和60–70%的无机成分以及10–15%的水组成。有机ECM或称骨样组织，主要包含约占其成分90%的I型胶原（COL1），提供抗张强度和柔韧性。其余部分包括非胶原蛋白，如骨钙素（OCN）、骨连接蛋白（ON/SPARC）以及属于SIBLING蛋白家族的成员，包括骨涎蛋白（BSP），它们调节基质矿化并促进细胞信号传导。无机ECM主要是（约95%）羟基磷灰石（HA）晶体[Ca10(PO4)6(OH)2]，由成核的钙离子和磷酸根离子形成。这些晶体有助于骨的刚度和抗压强度。镁和钠等微量元素可增强结构稳定性并支持涉及骨骼健康的代谢过程。
皮质骨（密质骨）约占成熟骨骼的80%，存在于骨骼的外层。其致密结构提供了强度和支持，但与骨小梁（海绵状骨）相比，其代谢率较低，重塑活动较慢。骨小梁存在于骨骼内部，具有多孔的网格状结构，增强了抗压能力，并由于其增大的表面积有利于矿物质交换，从而支持更高的代谢更新率。
骨发育——膜内成骨与软骨内成骨
骨发育通过两个不同的过程发生：膜内成骨（直接骨形成）和软骨内成骨（从软骨形成骨）。在膜内成骨中，间充质干细胞（MSCs）直接分化为成骨的成骨细胞，分泌有机和无机基质。这个过程形成扁骨，如颅骨或锁骨。软骨内成骨负责长骨（如股骨和肱骨）的形成，涉及软骨细胞增殖、基质矿化以及软骨被骨组织替代的顺序过程。这种生长发生在长骨近端和远端的骨骺板（生长板），在儿童期和青春期保持活跃以促进骨延长。
骨重塑周期
成人骨骼中的骨重塑是一个持续且复杂的过程，涉及旧骨或受损骨的吸收，随后是新骨的形成。三种不同类型的细胞调控此过程：骨细胞（机械感应细胞）、破骨细胞（骨吸收细胞）和成骨细胞（骨形成细胞）。它们的增殖、分化和活性受局部和全身因子调节。生理性骨重塑对于骨折愈合、维持骨强度、适应机械刺激和矿物质稳态是必要的。然而，骨吸收和骨形成之间的失衡会导致各种骨病。过度的骨吸收可导致骨质疏松，而不规则的成骨细胞功能和骨生长可能导致骨硬化病。因此，理解骨稳态的调控及病理性骨重塑背后的机制至关重要。
骨重塑包含四个关键阶段：活化、吸收、逆转（过渡）和形成。旧骨的吸收和新骨的形成过程持续约3–6个月，期间细胞直接和间接地相互通讯以调控周期。
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活化：骨重塑的初始阶段，骨细胞感应机械应力或生化信号，释放如核因子κB受体活化因子配体（RANKL）等信号分子，促进破骨细胞前体的招募和分化。此阶段通常持续数小时至数天。
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吸收：破骨细胞的活跃阶段，通过空泡型ATP酶（V-ATPase）质子泵分泌质子酸化环境，并分泌抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP/TRAcP）、组织蛋白酶K（CTSK）和基质金属蛋白酶（MMPs）等酶类，降解骨的矿化和有机成分。此阶段约持续22至30天。
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逆转（过渡）：骨吸收完成后的阶段，破骨细胞通常发生凋亡，而成骨细胞通过表达Fas配体（FasL）等机制促进破骨细胞凋亡，并分泌信号分子如Semaphorin-3A（Sema3A）抑制骨吸收、刺激骨形成。此阶段通常持续5–8天（短逆转期），但在骨小梁和病理性骨重塑中可能延长至2–5周（长逆转期）。
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形成与终止：成骨细胞驱动的新骨基质合成和矿化过程。间充质祖细胞分化为前成骨细胞，进而成熟为成骨细胞。这些细胞增殖、合成有机基质并使骨基质矿化。关键转录因子如Runt相关转录因子2（Runx2/Cbfa1）和Osterix（Osx/SP7）在此过程中起核心作用。骨形成完成后，成骨细胞可能经历凋亡、变为静止的骨衬细胞、终末分化为骨细胞或去分化为骨祖细胞样状态。骨表面恢复静止，直到下一次重塑周期开始。
成骨细胞生物学
成骨细胞从间充质祖细胞分化而来。凝聚的MSCs表达Runx2/Cbfa1，这是MSCs向成骨细胞谱系分化的主转录因子。Wnt/β-catenin通路在骨发育和重塑过程中控制成骨细胞生成。Wnt与其受体Frizzled（FZD）及共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）结合，导致β-连环蛋白（β-catenin）稳定并进入细胞核，与T细胞因子/淋巴样增强因子（TCF/LEF）转录因子复合，刺激靶基因（如BMP-2、COL1A1）表达。该通路被Sclerostin（SOST）或Dickkopf相关蛋白1（DKK1）抑制。值得注意的是，β-catenin依赖性Wnt信号也通过调节成骨细胞中骨保护素（OPG）的表达来调控破骨细胞分化和活性。早期成骨细胞分化的标志包括碱性磷酸酶（ALP）、BSP和COL1A1，而晚期分化的标志包括甲状旁腺激素1受体（PTHR1）和OCN。
破骨细胞生成与吸收功能
破骨细胞是巨大的多核细胞，吸收矿化骨。它们由造血干细胞（HSC）巢中的单核细胞（ monocytes）亚群在巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和RANKL等因子影响下分化而来。RANKL与破骨细胞前体及成熟破骨细胞上的受体RANK结合，启动信号级联反应，包括核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，并激活破骨细胞生成的主转录因子——活化T细胞核因子 cytoplasmic 1（NFATc1/NFAT2）。破骨细胞前体通过树突状细胞表达的七次跨膜蛋白（DC-STAMP）等介质相互融合形成多核破骨细胞。OPG作为RANKL的诱饵受体，通过结合RANKL抑制其与RANK的相互作用，从而负调控破骨细胞生成。
成熟破骨细胞通过整合素（主要是αvβ3整合素）粘附到骨表面，形成密封区。附着后，细胞发展出面向骨基质的皱褶缘，通过V-ATPase分泌H+离子酸化环境，降解无机基质，并通过CTSK、TRAP和MMPs降解有机基质。整合素信号传导也调节细胞骨架重组、破骨细胞脱离和迁移。RANK信号不仅介导破骨细胞生成，还激活成熟破骨细胞，增强其存活和骨吸收活性。
癌症与骨相关恶性肿瘤
癌症是全球主要死亡原因之一。在癌症患者中，约90%的死亡是由转移性癌症而非原发性癌症引起的。肿瘤转移涉及多个步骤，允许癌细胞从原发部位扩散到身体另一个器官。这个过程高度复杂且效率低下。
骨癌
骨癌包含几种不同的亚型。最常见的是骨肉瘤（OS，源于成骨细胞）、尤文氏肉瘤（ES，源于骨髓细胞）和软骨肉瘤（CS，被认为源于转化的软骨细胞）。手术是所有这三种肿瘤的治疗基石，而辅助化疗（OS, ES）或放疗（ES, 部分CS）的作用取决于肿瘤生物学、分期和实现切缘阴性的可行性。尽管有近期进展，但仍需要新的或改良的治疗策略。
转移扩散至骨
虽然原发性骨肉瘤在骨组织内原位发生，但骨转移代表从远处恶性肿瘤扩散到骨的继发性肿瘤——这突出了不同的病因学、临床行为和治疗方法。
癌细胞利用整合素等粘附分子迁移并降解细胞外基质（ECM），从原发肿瘤组织逃逸并进入血管（内渗）。在血液循环中存活后，癌细胞在次级部位 arrest，粘附到内皮细胞并侵袭基底膜（跨内皮迁移）和周围的ECM。成功转移的一个关键步骤是在次级部位建立和生长。到达远处器官的播散性肿瘤细胞（DTCs）可能进入休眠状态，持续数月甚至数十年。在骨转移的背景下，骨细胞之间的相互作用在调节休眠中扮演特殊角色。成骨细胞支持肿瘤休眠，而破骨细胞可以 reactivate 休眠的肿瘤细胞。
“种子与土壤”假说表明，转移不是随机过程。肿瘤细胞（“种子”）优先转移到特定器官（“土壤”），这些器官为它们的生长提供了有利的微环境。原发性肿瘤可以甚至在播散之前就在特定器官中启动 pre-metastatic niche 的形成。
骨转移——生物学机制与临床表现
癌症常扩散到淋巴结、肺、肝和骨。骨骼转移在晚期乳腺癌（70–100%）和前列腺癌（68–100%）中经常被检测到，在肺癌（26–50%）、肾癌（26–50%）和甲状腺癌（42%）中的报道发生率较低。转移性骨病也见于几乎所有多发性骨髓瘤患者（≥95%）。
继发性骨癌对骨重塑产生 distinct 影响——溶骨性、成骨性/硬化性或混合性——这不仅在肿瘤类型间不同，在患者间也不同。溶骨性骨骼转移以过度的骨吸收为特征，而成骨性或硬化性骨骼转移则表现出增强的骨形成。混合性骨骼转移显示溶骨和成骨两种特征。
骨骼转移不仅破坏骨重塑过程，还可能对骨骼产生 significant 影响，最终影响患者的生存质量（QOL）。骨降解、混合性或硬化性病变、细胞因子释放以及肿瘤侵袭周围神经组织可导致各种骨骼并发症，称为骨骼相关事件（SREs）。SREs包括微骨折、病理性骨折、高钙血症、脊柱不稳和脊髓压迫等。
骨转移的管理是多学科性的，旨在控制肿瘤生长、缓解疼痛、预防SREs和改善QOL。全身性治疗，包括化疗、放疗、激素治疗以及靶向药物或免疫疗法，旨在解决潜在的恶性肿瘤。骨靶向药物，如双膦酸盐（例如唑来膦酸）和RANKL抑制剂地诺单抗（denosumab），是减少SREs和减缓骨破坏的标准治疗。放疗，特别是外照射放疗或放射性药物，对局部疼痛控制和减少肿瘤负荷非常有效。
结论
骨是一个层级化组织、持续更新的器官，其结构完整性依赖于精确协调的发育程序和重塑周期。骨细胞的活化，随后是破骨细胞介导的吸收、逆转和成骨细胞驱动的形成的协调过程，恢复了矿化基质，同时保持了矿物质稳态所需的微环境。这些过程的核心是充分表征的信号通路（RANK/RANKL/OPG, Wnt/β-catenin, BMPs, Hedgehog, PTH），它们整合机械负荷、激素状态以及生化和炎症输入，以耦合吸收和形成。
当前证据表明，恶性细胞在侵入骨骼生态位时，利用了调控正常重塑的相同分子回路。骨肉瘤（OS），典型的原发性恶性骨肿瘤，源于失调的成骨细胞分化。转移性癌（乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌）显示出与“种子-土壤”范式一致的肿瘤-骨相互作用，由此肿瘤衍生因子如PTHrP、IL-11、内皮素-1和Wnt配体维持破骨细胞生成或异位成骨细胞活性，使骨破坏或异常骨形成的恶性循环持续下去。这种无情的重塑是骨骼病变谱系——溶骨性、成骨性和混合性——的基础，并驱动具有临床意义的SREs，如病理性骨折、高钙血症和脊髓压迫。因此，骨与癌症生物学之间密切的相互作用为治疗干预提出了挑战，也提供了机遇。
