《Molecular Biology and Evolution》：Holostean genomes reveal evolutionary novelty in the vertebrate immunoproteasome that have implications for MHCI function
编辑推荐：
本研究针对硬骨鱼类免疫系统进化机制不明确的问题，通过比较基因组学方法揭示了Holosteans（雀鳝和弓鳍鱼）中PSMB8基因的独特进化模式。研究人员发现两种新型PSMB8亚型（S型和K型），这些亚型通过改变S1结合口袋的生化特性影响抗原肽段加工，为理解脊椎动物MHC I类分子抗原呈递机制的进化提供了新视角。该成果对免疫蛋白酶体功能研究和疫苗开发具有重要意义。
在脊椎动物免疫系统的精密机制中，主要组织相容性复合体（MHC）I类分子犹如一个精密的抗原展示平台，负责将细胞内病原体蛋白降解后的肽段呈递给T细胞，从而启动特异性免疫应答。这一过程的核心执行者——免疫蛋白酶体（immunoproteasome），通过其特有的催化亚基PSMB8（蛋白酶体β8亚基）对蛋白质底物进行特异性切割，决定了最终呈递的抗原肽段谱。然而，在漫长的脊椎动物进化历程中，这一关键免疫元件的分子进化轨迹仍存在大量未知领域。
硬骨鱼类（Actinopterygii）作为脊椎动物中物种最丰富的类群，其免疫系统展现出独特的进化特征。特别是Holosteans（包含雀鳝和弓鳍鱼），作为早期辐鳍鱼类的代表，它们犹如活化石般保存了从鱼类到四足动物过渡阶段的免疫系统特征。这些古老鱼类既保留了部分原始特性，又演化出与高等脊椎动物相似的免疫分子，因此成为研究免疫系统进化的理想模型。然而，当前对硬骨鱼类免疫蛋白酶体，特别是PSMB8基因的进化研究仍相对薄弱，严重限制了对脊椎动物抗原呈递机制起源与演化的全面理解。
为填补这一空白，研究团队对代表性硬骨鱼类的基因组进行了系统性比较分析，重点关注PSMB8基因的进化模式及其对免疫蛋白酶体功能的潜在影响。研究人员发现Holosteans中存在两种独特的PSMB8类型——S型和K型，这些类型在其他脊椎动物中均未发现。进一步的生化特性预测表明，这些新型PSMB8可能通过改变免疫蛋白酶体S1结合口袋的结构特性，影响其对蛋白质底物的切割特异性，从而导致MHC I类分子呈递的抗原肽段谱发生改变。
深入的系统进化分析揭示了更为复杂的进化图景：弓鳍鱼和雀鳝在各自独立的PSMB8旁系同源基因谱系中分别进化出了S型PSMB8，而K型PSMB8则仅存在于雀鳝中，是这一谱系特有的进化创新。这一发现表明，即使在亲缘关系较近的类群中，免疫关键基因也可能通过不同的分子途径实现功能创新。
该研究不仅揭示了硬骨鱼类免疫蛋白酶体进化的新颖机制，更重要的是为理解MHC I类分子抗原呈递系统的进化提供了新的视角。由于PSMB8的变异直接影响抗原肽段的产生，这些发现可能解释不同脊椎动物类群在抵抗特定病原体方面的差异，为疫苗设计和免疫治疗策略的开发提供了进化生物学基础。
关键技术方法
研究采用比较基因组学方法，对包括Holosteans（雀鳝和弓鳍鱼）在内的主要辐鳍鱼类 lineages 进行PSMB8基因的系统进化分析。通过序列比对和分子进化分析鉴定PSMB8亚型，利用结构建模预测S1结合口袋的生化特性变化，结合系统发育重建揭示各亚型的进化起源。
研究结果
Holosteans中存在独特的PSMB8类型
通过比较分析发现，Holosteans（雀鳝和弓鳍鱼）中存在两种独特的PSMB8类型——S型和K型，这些类型在其他脊椎动物中未见报道。系统进化分析表明，这些新型PSMB8可能通过改变免疫蛋白酶体的底物识别特性，影响抗原肽段的加工过程。
PSMB8类型的生化特性差异
研究人员通过结构建模预测发现，S型和K型PSMB8在S1结合口袋区域存在关键氨基酸替换，这些替换可能显著改变结合口袋的化学性质和空间结构，从而影响免疫蛋白酶体对蛋白质底物的切割特异性，导致产生不同的抗原肽段。
PSMB8类型的进化起源
系统发育重建显示，弓鳍鱼和雀鳝的S型PSMB8是在各自独立的PSMB8旁系同源基因谱系中独立进化而来的，而K型PSMB8则是雀鳝谱系特有的进化创新。这一发现揭示了免疫相关基因在不同 lineages 中可能通过不同的分子机制实现功能创新。
PSMB8变异对MHC I类分子功能的影响
基于PSMB8在抗原加工中的核心作用，研究推测这些新型PSMB8类型可能导致MHC I类分子呈递的抗原肽段谱发生改变，从而影响硬骨鱼类的免疫识别能力。这一发现为理解不同脊椎动物类群在抗病原体免疫应答方面的差异提供了分子基础。
研究结论与意义
本研究通过系统分析硬骨鱼类PSMB8基因的进化，揭示了Holosteans中存在的独特PSMB8类型及其对免疫蛋白酶体功能的潜在影响。研究发现S型和K型PSMB8可能通过改变S1结合口袋的特性，影响抗原肽段的加工和MHC I类分子的抗原呈递。这些发现不仅丰富了我们对脊椎动物免疫系统进化的认识，更重要的是为理解MHC I类分子抗原呈递机制的进化提供了新的视角。由于PSMB8的变异直接影响抗原肽段的产生，该研究可能解释不同脊椎动物类群在抵抗特定病原体方面的差异，为疫苗设计和免疫治疗策略的开发提供了重要的进化生物学基础。该研究成果发表于《Molecular Biology and Evolution》期刊，对推动免疫进化生物学领域的发展具有重要意义。
