基于模型预测控制的连续生物过程中多设定点生物质控制方法，该方法结合了监督性基底目标设定技术

《Journal of Process Control》：Model predictive control with supervisory substrate targeting for multi-setpoint biomass control in continuous bioprocesses

实时调节金黄色葡萄球菌发酵中生物质浓度的非线性模型预测控制策略研究。采用扩展卡尔曼滤波和双流控制策略，在单次发酵中成功跟踪7.0、13.0和15.7 g/L三个动态生物质设定点，MIC策略 overshoot降低78%，IAE降低41.1%，维持指数生长期。

　　
本文聚焦于利用非线性模型预测控制（NMPC）技术实现微生物发酵过程中生物质浓度的精确调控，特别是在连续发酵和多阶段生产条件下保持微生物生理状态的稳定性。研究团队通过开发两种控制策略（单流控制SIC与多流控制MIC）和集成扩展卡尔曼滤波（EKF）状态估计技术，首次在枯草芽孢杆菌（Corynebacterium glutamicum）发酵实验中实现了动态切换多个生物质设定点的实时控制。该成果为复杂生物制造过程提供了新的技术范式。

在技术路线设计上，研究团队突破了传统PID或开环控制方法的局限性。针对连续发酵过程中多阶段生产需求，创新性地构建了包含营养供给与动态稀释的双通道控制系统（MIC）。通过实时调整底物浓度与培养基稀释速率的协同作用，既避免了单一营养流控导致的过度震荡，又有效解决了多阶段目标切换时可能引发的代谢失衡问题。实验采用三阶段递进式设定（7.0g/L→13.0g/L→15.7g/L），通过设置不同生长阶段的动态参数组合，验证了系统能力。

状态估计方面，研究团队开发了基于EKF的在线监测体系。该技术通过融合近红外光谱（NIR）实时测量数据与机理模型，实现了四个关键参数（反应体积、 biomass浓度、底物浓度、CO?浓度）的高精度估计。实验发现，NIR测量噪声经双窗口Lowess平滑处理后，状态估计的滞后效应较传统方法降低42%，显著提升了控制系统的响应速度。值得关注的是，当实际生物质浓度与设定值偏差超过±0.5g/L时，EKF通过自适应调整预测模型的参数权重，将状态估计误差控制在±0.15g/L以内。

控制策略对比显示，MIC相比SIC具有显著优势。在第三阶段设定点（15.7g/L）切换时，SIC系统因单一营养流控制导致超调幅度达1.8g/L，而MIC通过同步调节营养流和稀释流，将超调抑制在0.3g/L以内。积分绝对误差（IAE）指标进一步验证了这种优势：MIC在第二阶段（13.0g/L）运行时的IAE为2.1g·h/L，较SIC降低41.1%。这种性能提升源于双流控制系统的解耦特性，当营养流无法完全满足设定目标时，稀释流可快速补偿，避免代谢应激。

生理状态监测表明，采用双流控制的MIC系统能够维持稳定的指数生长速率（μ=0.5h?1±0.02）。在连续72小时的实验周期中，MIC策略下的微生物代谢活性波动幅度（ΔY=0.08g/g）仅为SIC系统的1/3。特别在第三阶段设定点（15.7g/L）达到后，系统通过动态调整底物流与稀释流的配比，成功将碳源浓度稳定在5-6g/L范围内，这显著优于传统控制方法在3-4g/L区间振荡的结果。

实验过程中发现的状态估计滞后问题（约15-20分钟的相位差）通过引入自适应增益调整算法得到有效缓解。研究团队开发的EKF扩展模块在每15分钟更新一次模型参数，使状态估计的实时性提升30%。这种动态校准机制使得控制系统能够提前5-8分钟感知设定点的变化趋势，为快速响应提供了技术保障。

在工艺鲁棒性方面，研究证实双流控制系统（MIC）能够有效应对原料浓度波动（±15%）和搅拌速度偏差（±10%）。对比实验显示，当原料葡萄糖浓度偏离设定值10%时，SIC系统需要45分钟才能恢复稳定，而MIC系统通过实时调整营养流和稀释流的比例，仅需12分钟即能重新达到目标设定值。这种快速恢复能力源于双流控制的解耦特性，使得营养供给和体积调节能够独立优化。

经济性分析表明，采用MIC策略可使单位产品能耗降低18%-22%。通过精确控制底物流与稀释流的动态平衡，系统减少了35%的葡萄糖过量投料，同时维持了98%的细胞活性。特别在第三阶段（15.7g/L）的后期运行中，MIC系统通过动态关闭稀释流并增加营养流，成功将细胞密度从14.5g/L稳定提升至15.7g/L，而SIC系统在此阶段因营养流限制只能达到13.2g/L。

该研究成果在多个层面具有创新性：（1）首次实现单批次发酵中动态切换三个生物质设定点的实时控制；（2）开发的双流控制架构（营养流+稀释流）解决了传统单流控制在目标快速切换时的稳态难题；（3）提出的EKF自适应校准算法将状态估计误差降低至0.12g/L，为控制性能提升奠定基础；（4）建立的多阶段控制模型成功将发酵周期缩短22%，单位产品成本下降19%。

在工业应用方面，研究团队已建立完整的控制算法集成平台。该平台包含：实时数据采集模块（采样频率≥1Hz）、模型预测与优化模块（预测时域30分钟）、执行机构控制模块（响应时间≤5分钟）。经中试验证，在200L发酵罐中，系统可将平均细胞密度稳定在14.2±0.5g/L，较传统PID控制提升27%。特别在多阶段生产中，细胞活性波动幅度从15%降至4%，显著提高了连续生产的经济效益。

未来研究方向包括：（1）开发基于数字孪生的在线模型更新系统，实现控制模型的分钟级自优化；（2）拓展至多菌种共培养体系，建立跨菌种的代谢流耦合控制模型；（3）研究高粘度发酵过程的控制策略，开发适用于粘稠介质的多相流控制技术；（4）集成机器学习算法，实现控制参数的自主进化。

该研究得到欧盟地平线2020项目（iCulture项目，GA No. 101082010）资助，实验设计遵循GMP标准，所有生物样本均经过伦理审查。研究团队在写作过程中使用了AI辅助工具进行语言优化，但核心数据和结论均来自实验验证，符合学术规范。