《Next Nanotechnology》：Advancements in nanostructured drug delivery systems: Innovations in targeted therapy and multifunctional nanomaterials
编辑推荐：
本综述系统阐述了纳米结构药物递送系统的最新进展，重点聚焦于靶向治疗策略与多功能纳米材料（如脂质体、聚合物、蛋白质、碳基及金属基纳米颗粒（NPs））的创新。文章深入探讨了纳米药物的设计原理（如尺寸、形状、表面电荷）、作用机制（如EPR效应、主动/被动靶向）及其在抗菌、抗癌、糖尿病、心血管与神经系统疾病等重大疾病治疗中的应用潜力与挑战（如毒性、规模化生产），为未来个性化医疗与智能纳米药物开发提供了重要见解。
1. 引言
纳米技术的飞速发展为医学领域带来了革命性变化，尤其是在药物发现与递送方面。纳米药物能够显著改善传统药物分子的药代动力学和药效学特性，实现更有效的治疗。例如，封装的治疗性纳米颗粒（NPs）可以控制药物在血液中的释放，达到最大生物利用度和治疗效果。纳米颗粒凭借其独特的尺寸、形状、高载体容量以及稳定的配体相互作用，成为承载亲水性和疏水性物质的理想载体，在疾病治疗中展现出巨大潜力。
2. 治疗性纳米颗粒的类型
2.1. 脂基纳米颗粒（Lipid-based NPs）
脂质体的发展经历了从传统脂质体到免疫脂质体、刺激响应性和主动靶向脂质体的演变。许多脂质体药物递送系统已获批用于治疗多种疾病。脂质体纳米颗粒可以改善药物的吸收、代谢等药代动力学特性，并因其低毒性和可生物降解性，在癌症治疗中作为药物载体备受关注。肽功能化脂质体在诊断成像剂的递送中应用广泛。值得注意的是，脂质纳米颗粒-mRNA疫苗已在临床中用于对抗COVID-19，标志着mRNA疗法向前迈出了重要一步。
2.2. 聚合物基纳米颗粒（Polymer-based NPs）
树枝状聚合物等聚合物因其高度支化的结构允许对纳米颗粒尺寸进行精细控制，其分子内部空腔有助于药物封装和靶向递送。天然聚合物（如明胶、壳聚糖）或纳米颗粒基系统通常比纯合成选项具有更好的生物相容性和可生物降解性。合成聚合物（如PCL, PLA）则具有较低的免疫原性和毒性。聚合物纳米颗粒可作为基质系统，形成纳米胶囊或纳米球，实现可控和靶向的药物释放。
2.3. 蛋白质纳米颗粒
基于蛋白质的纳米颗粒是一种有效的纳米载体系统。自组装的笼状蛋白质结构，类似于病毒形态，可作为纳米载体递送癌症疫苗，并可能触发针对癌细胞的抗原特异性IgM产生。蛋白质纳米颗粒通过内吞作用将药物送入细胞，保护其免遭酶降解，其非抗原性使其适用于多种治疗功能。
2.4. 碳基纳米颗粒
碳基纳米颗粒，特别是具有独特形态的碳纳米管（CNTs）和C60富勒烯，在生物医学应用中扮演重要角色。单壁和多壁纳米管因其稳定的形态，可直接附着细胞并通过内吞作用释放药物，广泛用于化疗药物、DNA和蛋白质的运输。近年来，三维介孔碳纳米颗粒（MCNs）因其明确的纳米孔几何结构、高孔体积和良好生物相容性，作为智能多功能复合纳米系统在药物递送和分子成像中日益受到关注。
2.5. 金属基纳米颗粒
利用金属前体合成的金属基纳米颗粒（如Au, Co, Cu, Zn等）具有独特的光学性质（如局域表面等离子体共振，LSPR），可用于治疗应用。例如，金纳米颗粒（AuNPs）常用于癌症治疗和诊断。量子点（QDs）是直径小于10纳米的半导体纳米晶体，因其荧光和光学特性，广泛用作药物递送和诊断成像中的生物传感器。
3. 治疗性纳米颗粒的设计
为了实现纳米药物的目标，确保治疗性纳米颗粒与载体系统的安全协作至关重要。当纳米颗粒进入血液，血液中的蛋白质成分会与其表面结合，这成为免疫系统识别的标签，导致纳米颗粒被吞噬清除。通过PEG化、糖基化或乙酰化进行表面修饰可以改变其滞留时间。纳米颗粒的尺寸显著影响其分布：小于10纳米的颗粒易被肾脏过滤，大于200纳米的颗粒则通过网状内皮系统（RES）被吞噬清除，而20-200纳米范围的颗粒在体内积累更快。纳米颗粒的表面电荷也起着关键作用，研究表明带正电荷的纳米颗粒比带负电或中性电荷的纳米颗粒能引发更强的免疫反应。
4. 纳米药物递送系统
纳米颗粒作为“智能药物”或“诊疗一体化”制剂，用于诊断和治疗，为治疗癌症等难治性疾病提供了新策略。其核心优势在于靶向递送、提高安全性和生物相容性以及降低毒性。刺激响应系统利用pH、温度、氧化还原条件等因素促进纳米颗粒设计，有助于抑制肿瘤生长和实现聚焦药物疗法。
4.1. 纳米基被动药物靶向
被动靶向药物递送是指通过高度增强的渗透性和滞留（EPR）效应将药物转运至靶点。肿瘤组织血管丰富但结构完整性差，导致高渗透性。小于100纳米的纳米药物可凭借此高渗透性进入肿瘤组织，并在其中积累，实现生物利用。
4.2. 纳米基主动药物靶向
主动靶向药物递送系统利用配体结合，将特定量的治疗药物递送至目标器官的特定区域。研究人员已开发出使用抗体片段（如Fab和scFv）的纳米药物靶向系统。适配体是通过指数富集的配体系统进化技术（SELEX）产生的短单链核酸或肽序列，与抗体相比，它们无天然免疫原性，更稳定、无毒，易于在诊断、治疗和递送系统中应用。
5. 治疗性纳米颗粒的靶点
分子水平的药物靶向在纳米颗粒治疗中至关重要。结合纳米颗粒和配体靶向技术更有效，可实现更好的功能化和靶细胞摄取。研究表明，适配体纳米颗粒和叶酸靶向的聚合物纳米颗粒被癌细胞吸收的效率高于非靶向纳米颗粒。生物功能化靶向纳米颗粒在靶组织内的积累水平也更高。
6. 纳米药物的作用机制
6.1. 纳米颗粒在抗菌活性中的作用机制
纳米药物通过诱导氧化应激、非氧化诱导和金属离子释放等机制杀灭微生物。氧化应激由活性氧（ROS）如羟基自由基、过氧化氢和超氧自由基引起，会导致细菌DNA损伤和细胞壁破坏。纳米颗粒可附着于革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS）区域或革兰氏阳性菌的磷壁酸，多靶点攻击细菌细胞膜。
6.2. 纳米颗粒在癌症治疗中的作用机制
基于纳米技术的治疗药物通过增强的渗透性和滞留（EPR）效应提高癌症治疗效果。纳米药物通过血管内皮间隙外渗进入实体瘤。肿瘤微环境中的免疫细胞在纳米药物瘤内递送中起关键作用。将纳米药物与化疗、基因疗法结合可对肿瘤产生协同杀伤效应。基于肿瘤免疫微环境的免疫治疗纳米药物也在开发中。
6.3. 纳米颗粒在糖尿病治疗中的作用机制
纳米医学方法提高了糖尿病治疗的疗效指数。纳米基口服胰岛素递送利用细胞旁路和跨细胞途径进行药物递送。肠道内的淋巴组织（如派尔集合淋巴结）和上皮M细胞有助于靶向递送。纳米包封可保护胰岛素免受胃肠道低pH值影响，粘膜粘附涂层促进其在上皮层的吸收和释放。
6.4. 纳米颗粒在心血管疾病中的作用机制
纳米颗粒因其独特的生物学特性，可用于心血管疾病的检测和预防。超小超顺磁性氧化铁（USPIO）纳米颗粒等可作为血管生成的活性生物标志物。纳米涂层CT造影剂提高了动脉粥样硬化斑块测量的准确性。靶向特定巨噬细胞受体（如CD163）的纳米抗体有助于改善下一代心血管疾病的治疗。
6.5. 纳米颗粒在神经系统疾病中的作用机制
血脑屏障（BBB）保护大脑，但也阻碍了药物递送。纳米颗粒介导的靶向递送技术为安全绕过血脑屏障提供了方法。不同的抗体、DNA配体和探针与纳米颗粒结合形成靶向递送系统。聚合物包被的纳米颗粒药物递送系统可实现稳定的药物释放并防止降解。
6.6. 纳米颗粒在基因治疗中的应用
基于纳米颗粒的基因递送系统更高效，可用于癌症的基因沉默和校正。纳米颗粒连接基因疗法可增加药物循环时间，改善靶向性。聚合物纳米颗粒支持基因治疗，具有长期稳定性、低成本、低免疫反应和适应性强的优点。
7. 治疗性纳米颗粒的影响
尽管纳米治疗药物潜力巨大，但其发展面临纳米颗粒毒性和递送方面的挑战。当纳米颗粒逃避免疫清除时可能引发毒性反应。纳米颗粒的尺寸、形状、电荷等理化性质影响其毒性。异质性血管通透性导致纳米药物在肿瘤组织中的浓度较低。量子点等纳米材料在医学成像中应用时也需关注其潜在毒性。监管机构如美国FDA和欧洲EMA仍在制定纳米材料风险评估指南。
8. 结论与未来展望
基于纳米技术的治疗药物，特别是聚合物基纳米颗粒，为将药物特异性递送至疾病靶点提供了广阔前景。未来的关键在于优化纳米颗粒配方、评估其毒性并推动其商业化。进一步研究纳米颗粒与生物过程的相互作用对于设计新的疾病治疗策略至关重要。纳米技术有望重塑未来医疗，在靶向药物递送、疫苗开发、再生疗法、早期诊断和精准医疗等领域发挥重要作用。
8.1. 局限性
本综述主要侧重于描述纳米技术药物递送系统，未涉及药代动力学和Meta分析。尽管纳米尺度金属合成前景广阔，但仍面临产品质量控制、应用、毒性条件和材料选择等障碍，阻碍了其大规模生产和广泛应用。未来的研究将集中于深入的纳米毒理学、审批流程和综合局限性分析。
