《JHEP Reports》：MVI-targeted Carbon-ion Radiotherapy Combined with Immunotherapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Phase Ib DEPARTURE Trial
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【编辑推荐】针对伴有大血管侵犯(MVI)的晚期肝细胞癌(HCC)预后极差的问题，日本千叶大学团队开展了DEPARTURE Ib期试验，探索碳离子放疗(C-ion RT)联合度伐利尤单抗(± tremelimumab)的创新疗法。研究显示该联合方案安全性可控，局部肿瘤控制效果显著，中位无进展生存期达4.7个月。RNA测序发现免疫激活通路与治疗应答相关，为这一高危人群提供了新的治疗思路。
肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一，五年生存率仅为18%，这主要归因于晚期诊断和治疗选择有限。当肝癌进展到晚期时，一个关键特征是出现大血管侵犯(MVI)，即肿瘤浸润到门静脉和肝静脉等肝内血管，这与其它恶性肿瘤有所不同。MVI会破坏血管血流，常导致肝功能衰竭，使其成为需要靶向治疗的关键预后因素。
尽管晚期HCC的治疗模式已从单药酪氨酸激酶抑制剂(TKI)发展为联合免疫治疗策略，但MVI患者的治疗效果仍不理想。阿特珠单抗联合贝伐珠单抗作为一线治疗被广泛采用，而度伐利尤单抗联合tremelimumab则专注于双重检查点阻断。然而，对于伴有MVI的晚期HCC患者，仍然需要新的治疗策略。
碳离子放疗(C-ion RT)作为一种有前景的局部治疗方式出现，其卓越的剂量分布特性使其能够精确靶向肝肿瘤，同时保护周围的健康组织。与常规放疗相比，碳离子的物理特性使其具有更高的生物有效性和更低的氧依赖性，为治疗放射抵抗性肿瘤提供了潜在优势。重要的是，放疗已被证明能够增强免疫原性细胞死亡(ICD)，增加新抗原呈递，并有利地调节肿瘤微环境，这表明与免疫治疗存在潜在的协同效应。
基于这一科学依据，日本千叶大学研究团队设计了这项IB期DEPARTURE试验，评估了一种新型治疗方法：将选择性C-ion RT靶向MVI阳性肿瘤与度伐利尤单抗联合tremelimumab免疫治疗相结合。该研究策略性地聚焦于MVI阳性病灶，而不是治疗所有肿瘤部位，旨在解决最关键预后因素的同时，依靠系统性免疫疗法来控制潜在的播散性疾病。
关键技术方法
本研究为多中心、开放标签的IB期试验，招募了15例MVI阳性晚期HCC患者，分为A组(度伐利尤单抗单药+C-ion RT，n=3)和B组(度伐利尤单抗+tremelimumab+C-ion RT，n=12)。C-ion RT以60 Gy相对生物等效(RBE)剂量分4次照射MVI病灶，系统性治疗同时进行。主要终点为剂量限制性毒性(DLT)和不良事件(AE)，次要终点包括无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。通过RNA测序分析治疗前后肿瘤微环境变化，使用CIBERSORTx评估免疫细胞比例，进行基因集富集分析(GSEA)探索通路差异。
患者特征
15例患者的中位年龄为69岁，86.7%为男性，非病毒性肝病是最常见病因(66.7%)。所有患者均为巴塞罗那肝癌分期(BCLC)C期且伴有MVI，其中7例存在主要门静脉侵犯(Vp3-4)，7例有肝外扩散。26.7%的患者为系统性治疗初治。
主要结局：安全性和不良事件
未观察到DLT，联合方案显示出可控的安全性特征。所有患者均报告了任何级别的AE，严重不良事件(SAE)发生率为33.3%。7例(46.7%)出现3级AE，2例(13.3%)出现4级AE，1例(6.7%)出现5级AE(心力衰竭)。最常见的治疗期间出现的不良事件(TEAE)为发热(60.0%)、皮疹(33.3%)、脂肪酶升高(33.3%)和放射性皮肤损伤(33.3%)。
次要结局：疗效分析
全组患者中位PFS为4.7个月，中位OS为10.4个月。疾病控制率(DCR)为73.3%。根据主要门静脉侵犯(Vp3-4)状态进行的亚组分析显示，有无Vp3-4患者的中位PFS无显著差异(4.6个月 vs 4.7个月)。
照射野内外肿瘤反应分析
C-ion RT照射的病灶实现了有效局部控制，未观察到快速肿瘤增大病例。相比之下，非照射病灶表现出更异质性的行为，部分病例出现显著肿瘤增大(≥+50%)，但未观察到实质性肿瘤缩小病例。关于MVI本身进展，治疗期间仅1例发生进展。
长期发热和细胞因子释放综合征(CRS)临床过程
发热是最常见的AE，主要发生在研究治疗给药期间和C-ion RT期间。值得注意的是，A组未观察到发热病例，而B组有6例患者在C-ion RT后立即出现寒战和高热。一例特殊病例出现了CRS并伴有脑膜炎，探索性分析显示放疗后发热期间IL-6、IFN-γ和损伤相关分子模式(DAMPs)升高，与炎症动力学相关。
C-ion RT的长期胆道效应
在试验后观察研究中，归因于C-ion RT的肝内胆管狭窄被确定为显著不良事件。观察到的4例患者肿瘤均延伸至肝门部并被包括在照射野内。长期随访中，这些患者出现肝内胆管扩张，其中3例需要放置胆道引流管处理。
RNA测序分析：肿瘤微环境与治疗反应的启示
RNA测序分析显示，缓解组患者炎症、补体激活和抗原呈递通路富集，而进展组患者与间质特征和血管生成相关的通路富集。在免疫治疗后活检标本中，进展组中一例病例显示调节性T细胞(Treg)比例增加和FoxP3表达升高。
研究结论与讨论
DEPARTURE Ib期试验证明，选择性C-ion RT靶向MVI阳性肿瘤联合度伐利尤单抗(± tremelimumab)的新治疗方法耐受性良好，安全性可控。尽管所有患者均伴有预后较差的MVI，但观察到的生存结果令人鼓舞。C-ion RT有效控制了照射野内的MVI阳性病灶，这一关键不良预后因素的控制具有重要意义。
该研究的安全性问题值得关注，特别是C-ion RT后发热频繁发生，以及长期胆道效应和CRS伴脑膜炎的特殊病例。这些发现强调了实施该联合疗法时严格系统监测和适当管理的重要性。
疗效分析揭示了局部肿瘤控制与全身疾病控制之间的分离模式。虽然C-ion RT在照射野内实现了强有力的肿瘤控制，但在非照射部位观察到的抗肿瘤效果有限，表明可能缺乏系统性反应，如远隔效应。肿瘤微环境分析为治疗反应和抵抗机制提供了分子洞察，但仍需更大规模研究验证。
该研究存在几个局限性，包括样本量小、主要设计用于评估耐受性和安全性，以及入组限制于预后差的晚期HCC伴MVI人群。RNA测序结果来自有限的活检子集，应视为假设生成。
尽管存在这些局限性，这项概念验证研究为这种选择性靶向方法的进一步研究奠定了基础，可能为伴有MVI的晚期HCC患者提供新的治疗模式。未来研究应侧重于通过优化治疗策略和可能加入其他免疫调节剂来增强系统性疗效。
