通过计算机模拟方法评估达帕格列氟嗪的苄基C类类似物作为2型糖尿病潜在SGLT2抑制剂的潜力

《Journal of Molecular Graphics and Modelling》：In silico assessment of benzyl C-analogues of dapagliflozin as potential SGLT2 inhibitors for type 2 diabetes

SGLT2抑制剂候选化合物的ADMET分析、分子对接及动力学模拟显示A1最优，其结合能-152.86 kJ/mol和动态稳定性优于其他化合物，为新型降糖药物研发提供理论依据。

　　

Mwashi F. Misungwi | Geradius Deogratias | Lucas Kwiyukwa | Sixberth Mlowe | Andrew S. Paluch | Lucas Paul

达累斯萨拉姆大学教育学院化学系，邮政信箱2326，达累斯萨拉姆，坦桑尼亚

摘要

2型糖尿病（T2D）是一种慢性代谢紊乱，目前通过钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂如达帕格列氟嗪等药物进行控制。由于这些药物存在不良反应，因此有必要寻找更安全的苯基C类化合物作为替代品。在这项基于计算机模拟（in silico）的研究中，评估了九种新型类似物（A1–A9）和一种参考化合物（A10）作为潜在的SGLT2抑制剂。所有化合物均符合药物相似性标准，并显示出良好的ADMET特性，其中五种被归类为毒性等级V。

分子对接和分子动力学（MD）模拟结果表明，A1是最具前景的候选化合物。与A10相比，A1的结合自由能更低（-152.86 ± 16.27 kJ/mol），这主要是由于范德华力和静电相互作用的作用。此外，A1还表现出更优异的动态稳定性（RMSD值更低）和更小的SASA值（0.268 nm），并且限制了分子的集体运动（PCA分析）。这些综合结果表明，化合物A1是一个有前景的T2D治疗候选物，需要进一步的实验验证。

引言

糖尿病是一种慢性代谢紊乱，其特征是血糖水平升高，这通常是由于胰腺产生的胰岛素不足或身体无法有效利用所产生的胰岛素所致[1]。长期的高血糖会增加患者出现其他健康并发症的风险，如心血管疾病、肾衰竭和视力受损[1][2]。2型糖尿病（T2D）是最常见的糖尿病类型，约占所有糖尿病病例的90%[3][4][5]。T2D的发生可能是由于胰腺产生的胰岛素不足，或者身体对胰岛素产生了抵抗[3]。遗传因素和环境因素都会导致T2D的发展[2]。特别是，糖尿病家族史会增加个体的遗传易感性，而久坐行为、富含饱和脂肪和精制糖的饮食，以及纤维和必需营养素摄入不足等生活方式相关因素也会增加风险。这些因素单独或共同作用可能导致胰岛素抵抗和葡萄糖调节障碍，从而增加患T2D的可能性[2][3][6]。 T2D已成为一个全球性的健康挑战，在发达国家和发展中国家都呈显著上升趋势[5][6]。根据国际糖尿病联合会的数据，截至2021年，全球约有5.37亿成年人患有糖尿病，预计到2045年这一数字将增加到约7亿[7][8]。2021年，糖尿病相关死亡人数估计为670万例[7]。该疾病的负担在不同地区存在显著差异，如表1所示[7]。 虽然常规药物（包括二甲双胍、磺酰脲类和噻唑烷二酮类）被用于治疗T2D，但长期使用这些药物可能会导致不良反应，如胃肠道不适、水肿、体重增加、乳酸酸中毒、心脏相关风险、低血糖和维生素B12缺乏[2][9][10][11][12]。 抑制钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）是另一种用于控制T2D的治疗方法[13][14]。SGLT2主要位于肾脏的近端弯曲小管中，它们在将滤液中的葡萄糖重新吸收回血液中起着关键作用。在正常情况下，当血清葡萄糖浓度达到约180 mg/dL时，多余的葡萄糖会通过尿液排出[13][15]。对于T2D患者，由于SGLT2的过度表达导致葡萄糖重新吸收，肾脏的阈值会上升，从而进一步升高血糖水平并加重高血糖[13][16]。因此，抑制SGLT2可以降低这一阈值，促进多余葡萄糖通过尿液排出，从而降低血糖水平[17]。 美国食品药品监督管理局（FDA）批准的SGLT2抑制剂达帕格列氟嗪已被证明对T2D的治疗有效[18][19]。然而，与其他SGLT2抑制剂（如卡格列氟嗪和恩格列氟嗪）一样，达帕格列氟嗪也伴随着一些副作用，如泌尿系统感染、骨折和糖尿病酮症酸中毒[15][20][21]。这些局限性凸显了开发新型抑制剂的需求，这些抑制剂既能保持治疗效果又能将副作用降到最低。 为了克服现有抑制剂的局限性，最近的研究集中在设计新的SGLT2抑制剂上。本文合成了达帕格列氟嗪的苯基C类类似物（图1），并报告其具有强抑制活性[22]。尽管这些化合物显示出对SGLT2的良好抑制潜力，但关于它们与SGLT2受体相互作用机制的信息仍然有限。本研究通过综合ADMET分析、分子对接和300纳秒分子动力学（MD）模拟，对达帕格列氟嗪的苯基C类类似物进行了详细评估，这些模拟基于最近解析的人类SGLT2的冷冻电镜结构（PDB ID：8HEZ）。虽然之前的研究描述了这些类似物的合成和初步抑制活性，但尚未系统地探讨它们的药代动力学特性和在SGLT2结合口袋内的结构动态。当前的方法为了解类似物的稳定性、结合相互作用和药物行为提供了新的见解，有助于为进一步的实验验证提供数据驱动的优先级排序。这些技术具有快速且成本效益高的优势，同时能够在短时间内筛选大量化合物[23]。 ADMET分析有助于预测候选化合物的药物相似性、药代动力学特性和毒性风险，而分子对接有助于识别具有良好结合亲和力和与SGLT2受体相互作用的化合物[24][25]。此外，MD模拟可以提供关于配体-受体复合物在生物学相关条件下的动态行为和稳定性的见解[26]。总体而言，这些计算方法在药物发现的早期阶段越来越有价值，有助于合理设计更有效和更安全的SGLT2抑制剂来治疗T2D。

化合物特性预测

使用Merck Molecular Force Field（MMFF94）[27]和Avogadro软件绘制并优化了九种达帕格列氟嗪的苯基C类类似物（A1-A9）的三维（3D）结构，并将其保存为结构化数据文件（sdf）格式。参考化合物达帕格列氟嗪（A10）从PubChem以sdf格式获取。所有化合物均使用简化分子输入线输入系统（SMILES）作为输入，以预测其药物相似性和药代动力学特性[28]。

药物相似性和药代动力学特性

共筛选了10种化合物（包括参考化合物达帕格列氟嗪）以预测其药物特性，包括药物相似性、药代动力学和毒性。其中，化合物A1至A9是达帕格列氟嗪的苯基C类类似物，化合物A10是达帕格列氟嗪的参考化合物。 SwissADME [24]和pkCSM网络工具[29]被用来预测药物相似性和药代动力学特性，结果见表3和表4。

结论

本研究通过ADMET分析、分子对接和分子动力学模拟评估了九种达帕格列氟嗪的苯基C类类似物（A1–A9）以及一种参考化合物（A10）。所有化合物均符合Lipinski和Veber规则的药物相似性要求，并显示出良好的药代动力学特性。毒性预测显示，六种化合物（A1、A4、A5、A8、A9和A10）的毒性较低（等级V）。基于分子对接的结果，化合物A1表现出最低的结合自由能。

CRediT作者贡献声明

Mwashi F. Misungwi：撰写 – 审稿与编辑、原始草稿撰写、可视化、验证、软件使用、方法学设计、实验研究、数据分析。 Geradius Deogratias：可视化、数据验证。 Lucas Kwiyukwa：数据验证、可视化。 Sixberth Mlowe：撰写 – 审稿与编辑、监督、方法学设计、实验研究、概念构思。 Andrew S. Paluch：撰写 – 审稿与编辑、实验研究、资金筹集、概念构思。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

俄亥俄超级计算中心为本研究提供了计算资源支持[74]。