通过三维参考相互作用位点模型自洽场方法和溶剂化自由能分解技术，分析溶剂对Cu催化的叠氮-炔烃环加成反应的影响

《Journal of Molecular Liquids》：Analysis of solvent effects on the Cu-catalyzed azide-alkyne cycloaddition reaction via three-dimensional reference interaction site model self-consistent field method and solvation free energy decomposition

CuAAC反应速率受溶剂影响显著，无法仅用极性解释。3D-RISM-SCF方法分析显示，甘油中熵增主导的溶剂化效应使过渡态最稳定，水依赖静电作用，而CH2Cl2效果最差。揭示了溶剂分子间作用与熵变对活化自由能的贡献差异。

　　

大下光（Hikaru Oshimo）| 中沼雪（Yuki Nukumi）| 萨巴蒂尼（Leonardo Sabattini）| 杉山香奈美（Kanami Sugiyama）| 佐藤宏文（Hirofumi Sato）| 東正宏（Masahiro Higashi）

京都大学工学研究生院分子工程系，日本京都615-8510

摘要

Cu催化的叠氮-炔烃环加成反应（CuAAC）的反应速率表现出独特的溶剂依赖性，这种依赖性无法仅用溶剂极性来解释；该反应在甘油中的进行速度最快，其次是水，然后是CH?Cl?。在本研究中，我们利用三维参考相互作用位点模型自洽场（3D-RISM-SCF）方法详细阐明了这种溶剂依赖性，该方法结合了溶质的量子化学计算和溶剂分子的统计力学描述。研究发现，三种溶剂中的自由能计算结果与实验结果一致。对速率决定步骤中的相对溶剂化自由能进行分解分析后发现，在水中，溶质-溶剂静电相互作用带来的能量贡献较大；而在甘油中，由关联反应引起的熵贡献占主导地位。后者的存在减弱了溶质电子能量的不稳定，从而使得甘油中的过渡态最为稳定。

引言

溶剂不仅仅是化学反应的惰性介质；它们对反应速率的影响是一个重要的课题，已经引起了广泛的关注。多项研究表明，溶剂的静电效应（如极性和氢键能力）在反应速率和选择性中起着关键作用[1][2][3][4][5][6]。一个典型的例子是Diels–Alder反应。Breslow和Guo的早期实验研究发现，在极性溶剂中（尤其是在水中）反应速率加快[3]。后续的理论研究表明，高溶剂极性和强溶质-溶剂氢键能够稳定两性离子过渡态并降低活化能[7][8][9][10][11][12]。相反，对三级醇催化酰基化的实验研究表明，在极性较低的溶剂中反应速率更快[4]。计算研究表明，这是由于极性溶剂相对于过渡态对反应物有更强的稳定作用，从而增加了活化能障碍[13]。这些例子分别代表了溶剂极性与反应速率单调增加或减少的典型情况。在这种情况下，使用极化连续介质模型（PCM）等隐式溶剂模型进行理论分析可以合理地捕捉溶剂的静电性质，从而讨论反应速率与溶剂之间的相关性[1]。然而，溶剂效应并不总能仅通过静电性质（如溶剂极性）来充分描述[14][15]。其中一个例子是Cu(I)催化的叠氮-炔烃环加成反应（CuAAC）中观察到的独特溶剂效应，这也是本研究的主题。

CuAAC反应在铜催化剂的存在下，通过放热反应将叠氮化合物和炔烃转化为1,4-三唑产物，具有高区域选择性和优异的产率（图1a）[16][17]，这一反应被称为“点击化学”的原型[18]。该反应能够在温和条件下（如室温和有氧水溶液）从生物惰性的叠氮化合物和炔烃生成具有药用价值的1,4-三唑化合物，因此在生物分子化学及其他多个领域引起了关注[19][20][21][22]。在最早的研究中，Rostovtsev等人使用CuSO?作为催化剂，并以抗坏血酸钠作为还原剂原位制备了铜(I)活性物种。该反应可以在叔丁醇/水或乙醇/水共溶剂中以及纯水中进行，并在几小时内完成[17]。后续的实验研究主要集中在加速和提高反应效率上；迄今为止已经提出了多种铜盐（包括铜(I)和(II)物种）、复杂的配体以及添加剂[23][24][25][26][27][28][29]。尽管对CuAAC反应机理进行了大量的实验[17][30][31][32][33][34][35][36]和理论[37][38][39][40]研究，但参与催化循环的铜中心的数量长期以来一直存在争议。然而，现在有证据表明，反应路径涉及一个双核铜复合物（图1b），这一观点得到了实验[30][32][33][34][35][36]和理论[38][39][40]的支持。在反应路径中，特征性的环形成步骤（RC到IC2）受到了特别关注，且几乎已经建立了一个与配体无关的通用机制[41][42]。相比之下，溶剂对反应的影响仍然相对较少被探索。

Vidal和García-álvarez从绿色化学和原子经济性的角度重新审视了CuAAC反应[43]。他们提出了一种简单而有效的催化系统，使用廉价的CuI作为直接的铜(I)来源，无需任何额外的配体或碱。在这种反应条件下研究了溶剂依赖性；达到产品定量转化（99%）所需的时间在甘油溶剂中最短（1.5小时），其次是水（2小时）和CH?Cl?（24小时）[43]。尽管实验观察到了显著的溶剂依赖性，这突显了可再生且生物相容的甘油溶剂的优异性能，但其分子机制尚未阐明。水、甘油和CH?Cl?的介电常数分别为78.4、42.5和8.93，这些数值与观察到的反应时间并不相关。因此，仅基于溶剂极性的简单讨论无法解释甘油的优势。据我们所知，目前还没有针对这种独特溶剂效应的理论研究。

本研究旨在从分子层面阐明甘油的有利溶剂效应。我们采用了三维参考相互作用位点模型自洽场（3D-RISM-SCF）方法[44][45]，该方法将溶质的量子化学计算与溶质周围三维溶剂化结构的统计力学描述（3D-RISM理论）以自洽的方式结合起来。这种计算能够提供包括溶质-溶剂氢键在内的微观溶剂效应，以及溶剂化自由能及其组成部分等热力学量。3D-RISM-SCF方法已成功应用于过渡金属离子（包括铜）的水合结构和激发能的分析[46][47]，以及有机反应中溶剂效应的阐明[48][49]。此外，3D-RISM（以及原始的一维RISM）理论已成功应用于简单离子[50][51][52][53]、小有机分子[54][55]和蛋白质[56][57]的溶剂化热力学分解分析。在本研究中，我们使用3D-RISM-SCF方法计算了CuI催化的CuAAC反应在CH?Cl?、水和甘油中的自由能曲线，并研究了这三种溶剂中过渡态的溶剂化自由能稳定作用。此外，为了表征甘油的溶剂效应，我们对溶剂化自由能进行了分解分析，特别关注了静电和溶剂化熵的贡献。

反应机理

在本研究中，我们根据最近的机理研究[58][59][60]，研究了使用CuI催化剂的环形成机制（图1b，RC到IC2），这些研究涉及双核铜复合物。除了已建立的环形成步骤外，我们还分析了随后的质子化步骤（图1b，IC2到PC）。与更为突出的环形成步骤相比，质子化步骤在以往的研究中受到的关注较少。

自由能曲线

图1展示了使用3D-RISM-SCF方法考虑溶剂效应后，三种溶剂中的反应自由能曲线。表2总结了每个过渡态的活化自由能$\Delta G_{\mathrm{TS}}^{}$

这里，活化自由能定义为感兴趣的过渡态与最稳定的前体或中间体之间的自由能差。

反应始于双核铜-炔烃复合物与叠氮化合物的接近。

结论

在本研究中，我们使用3D-RISM-SCF方法（一种结合量子化学和统计力学的混合方法）研究了CuAAC反应中的特定溶剂效应。对整个催化循环的自由能计算表明，质子化步骤（TS4）是决定反应速率的关键步骤。计算得到的自由能曲线显示，在甘油中的稳定性最高，其次是水，然后是CH?Cl?，这成功再现了实验观察到的结果。

CRediT作者贡献声明

大下光（Hikaru Oshimo）：撰写——原始草稿、可视化、实验研究、形式分析。中沼雪（Yuki Nukumi）：实验研究。莱昂纳多·萨巴蒂尼（Leonardo Sabattini）：实验研究。杉山香奈美（Kanami Sugiyama）：指导。佐藤宏文（Hirofumi Sato）：指导——审稿与编辑、资源获取、项目管理、资金申请、概念构思。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：东正宏报告称获得了日本学术振兴会的财务支持。佐藤宏文报告称获得了日本学术振兴会的财务支持。大下光报告称获得了岩田奖学金基金的财务支持。如果还有其他作者，他们声明自己没有其他已知的利益冲突。

致谢

H. O. 感谢岩田奖学金基金会的财务支持。本工作得到了JSPS KAKENHI（资助编号：JP22K05022和JP23H01922）的支持。部分计算工作使用了冈崎计算科学中心的超级计算机（项目编号：25-IMS-C019）。