《Microchemical Journal》：A comparison of select smokeless tobacco and tobacco-free nicotine pouches utilizing validated methods for nicotine dissolution using the dissolution apparatus 1 and dissolution apparatus 4
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该研究验证了USP篮式装置（Apparatus 1）用于口用烟草及无烟草尼古丁含片的尼古丁溶解度测试方法，并与流式通过细胞装置（Apparatus 4）的结果对比。通过差异因子（f1）和相似因子（f2）分析，发现两者在1g和400mg产品中部分等效，但需更多数据支持。结论支持在相同条件下使用不同装置。
Nolan D. Spann|Candice K. Cunningham|Taryn L. Winner|Vivek Shah
RAI服务公司，地址：950 Reynolds Blvd, Winston-Salem, NC 27105, 美国
摘要
本研究介绍了使用美国药典（USP）篮式装置（装置1）进行尼古丁溶解方法验证的结果。此外，还生成了选定口服烟草产品（OTP）和无烟尼古丁袋（TFNP）的溶解曲线，并将其与美国药典流式细胞装置（装置4）验证的方法进行了比较。每种装置在每个取样时间点的尼古丁定量均采用相同分析方法完成。本研究为使用装置1（App1）验证尼古丁溶解提供了可靠的数据。同时，也说明了在确定本研究包含的任何产品的尼古丁溶解曲线时，可以使用装置1或装置4（App4）的合理性。最后，根据美国食品药品监督管理局（FDA）的《即时释放固体口服剂型溶解测试指南》（FDA CDER, 1997），使用差异因子（f1）和相似度因子（f2）对两种装置生成的尼古丁释放曲线进行了比较。
引言
多年来，通过使用香烟吸烟机[2]、[3]，已经标准化了主流香烟烟雾中尼古丁释放的特性。2021年10月，美国卫生与公共服务部（FDA）发布了关于上市前烟草申请（PMTA）和实质性等同性申请（SE）的最终规则[4]、[5]。这些规则要求与OTP相关的申请必须展示尼古丁的释放曲线（以每分钟百分比表示），以表征尼古丁在给定介质中的溶解量随时间的变化情况。可以根据新尼古丁产品随时间溶解的尼古丁百分比来评估OTP和TFNP向成年消费者输送尼古丁的性能（对于PMTA），或者通过与参考产品比较来证明产品等同性（对于SE）[6]。迄今为止，尚无共识性的方法来测量OTP和TFNP中的尼古丁释放速率，尽管近年来已发表了几种方法[6]、[15]、[16]、[17]、[18]。
溶解测试在制药行业中传统上用于表征活性药物成分（API）的治疗效果、生物等效性和生物利用度，并且还用于质量控制（QC）目的[7]。在进行比较溶解测试时，测试样品和参考样品批次的测量应在相同的实验条件下进行（即，溶解介质类型、介质温度、介质体积、取样时间点）[1]和使用的装置。如果测试的目的是在相同实验条件下与参考产品比较产品性能，而不是确定生物等效性，则通常不需要使用人工唾液。
美国食品药品监督管理局药物评估与研究中心（CDER）推荐了使用pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液以及USP往复式圆筒装置（装置3，App3）或App1来测试和报告含尼古丁产品的溶解情况[8]。此外，还有多篇文献介绍了不同装置在尼古丁溶解测试中的潜在应用，包括App1、USP桨式装置（装置2，App 2）、App 3和App4[6]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]。我们有兴趣使用不同的装置进行单独的产品比较，并评估每种装置生成的曲线。
在本研究中，Sotax Pharma Services采用了先前经过验证的App1和App4溶解方法以及经过验证的尼古丁定量方法进行样品提取和分析。
溶解曲线通过使用相似度因子的模型独立方法进行了比较[10]。这种方法历来被FDA接受，用于比较即时释放固体口服剂型的溶解曲线的相似性和差异性。根据该模型，至少需要三个溶解时间点，并使用每种产品至少十二次重复实验的平均溶解值[1]。本研究每种产品使用了十五次重复实验（使用App1进行分析）和十八次重复实验（使用App4进行分析）。每种验证方法的取样时间点略有不同；因此，在比较使用App1和App4获得的曲线时，使用了两种装置在20分钟、30分钟和60分钟时收集的尼古丁平均溶解值来计算差异因子（f1）和相似度因子（f2）。
使用相似度因子的模型独立方法旨在比较在相同实验条件下生成的样品的溶解曲线。本研究比较了两种不同装置生成的数据，这两种装置仅有三个取样时间点相同，同时也比较了在同一装置内收集的数据。使用相似度因子的模型独立方法的标准不适用于此类工作，仅在本研究中用于提供信息。
本研究的目的是使用App1验证一种可靠的方法来确定各种OTP和TFNP中的尼古丁溶解速率，并评估使用App1或App4生成的尼古丁溶解曲线。本研究生成的数据表明，两种装置之间的曲线等效性取决于样品类型，并支持应在相同实验条件下进行比较溶解测试的结论[1]。
章节摘录
设备
App1是由SOTAX公司制造的ATF-RS装置，配备SOTAX CP活塞泵和SOTAX SAM SR样品管理系统、SOTAX FS，制造商为Sotax（美国马萨诸塞州）。App4是由SOTAX公司制造的CE 7smart装置，配备SOTAX CP7-35泵和SOTAX C613取样器，使用的细胞为22.6毫米规格，同样来自Sotax（美国马萨诸塞州）。标准样品和样品制备使用了XPE56精密天平（称重精度达到0.001毫克），制造商为Mettler-Toledo（瑞士Greifensee）。还使用了A级容量移液管、标准玻璃器皿和琥珀色玻璃器皿。
溶解曲线及相应的f1和f2值
图3展示了使用之前描述的App1和App4条件下的每种产品的尼古丁溶解曲线比较。每种装置上所有重复实验的平均值以尼古丁随时间溶解的百分比形式绘制。每个产品的每个取样点都相对于App1无限时间点收集的总尼古丁浓度进行了归一化。（见图1、图2。）
讨论
App1和App4生成的曲线可以区分分装鼻烟、分装湿鼻烟、散装湿鼻烟和无烟尼古丁袋（见图4）。本研究的目的是不是得出App1和App4等效的结论，或者一种装置可以用来确定之前在另一种装置上测试过的产品的等效性。相反，本研究的目的是展示每种装置生成的曲线之间存在一些相似性（取决于……）
结论
根据使用相似度因子的模型独立方法，认为App1和App4生成的尼古丁溶解曲线对于1克分装鼻烟、冬青味分装湿鼻烟以及本研究中使用的所有三种无烟尼古丁袋是等效的。可以使用400毫克分装鼻烟进行进一步测试，以确定每种装置生成的曲线是否可以视为等效。
使用……进行的尼古丁溶解测试
CRediT作者贡献声明
Nolan D. Spann：撰写——初稿、可视化、验证、监督、资源管理、项目实施、正式分析、概念构思。Candice K. Cunningham：撰写——审阅与编辑、验证、概念构思。Taryn L. Winner：撰写——审阅与编辑、验证、概念构思。Vivek Shah：撰写——审阅与编辑、可视化、验证。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
作者感谢Jannell Rowe在烟草科学改进方面提供的专业知识、支持、指导以及多年的服务。我们还要感谢Benjamin Agustin Calvopina在样品制备和分析方面所做的贡献。
