《Nature Communications》：Analysis of the transcriptomic and metabolomic landscape of prostate cancer with different anatomical origins using snFLARE-seq and mxFRIZNGRND
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本研究针对前列腺癌解剖起源异质性导致的临床模型适用性难题，开发了snFLARE-seq（单核转录组测序）和mxFRIZNGRND（代谢组学）技术，通过对FFPE样本的多组学整合分析，揭示了外周区（PZ）与移行区（TZ）肿瘤在细胞分布、信号通路及代谢休眠状态的差异，发现激素治疗可唤醒PZ癌细胞代谢活性，最终鉴定出4条与疾病侵袭性相关的代谢通路，为精准医疗提供新靶点。
前列腺癌作为男性泌尿系统高发恶性肿瘤，其临床异质性一直是治疗难点。尤其值得注意的是，起源于前列腺不同解剖区域（如外周区PZ和移行区TZ）的肿瘤展现出截然不同的生物学行为：PZ癌更易发生侵袭转移，而TZ癌往往进展缓慢。这种解剖起源相关的异质性使得传统诊疗方案难以普适，更导致临床前模型预测准确性受限。目前针对前列腺癌的多组学研究多依赖新鲜组织，而临床实践中更易获得的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本却因技术限制难以实现高精度组学分析。
为突破这一瓶颈，研究团队开发了两项创新技术：适用于FFPE样本的单核转录组测序技术snFLARE-seq（single-nucleus Full-Length Amplification RNA Expression sequencing）和代谢组学分析技术mxFRIZNGRND（metabolomic Cross-platform Frozen Tissue Analysis）。通过对回顾性收集的FFPE样本进行多组学整合分析，研究人员系统比较了PZ、TZ及跨区肿瘤的分子特征。该研究发表于《Nature Communications》，为前列腺癌精准分型提供了重要理论依据。
关键技术方法包括：针对FFPE样本优化的单核转录组测序snFLARE-seq，可提升细胞核RNA捕获效率；改进代谢物提取流程的mxFRIZNGRND技术，实现微量组织代谢谱分析；整合TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据库进行跨平台验证。所有样本均来自临床存档的FFPE组织块，涵盖不同解剖起源的前列腺癌病例。
解剖区域特异性转录组特征
通过snFLARE-seq技术，研究发现PZ与TZ来源的癌细胞呈现截然不同的细胞类型分布。PZ样本中上皮细胞表现出更强的增殖相关信号通路激活，而TZ样本则富集基质重塑相关基因。特别值得注意的是，激素治疗显著诱导上皮细胞极性改变，并导致免疫微环境重编程，表现为CD8+T细胞耗竭和M2型巨噬细胞浸润增加。
代谢休眠与治疗唤醒现象
mxFRIZNGRND代谢组学分析揭示PZ癌细胞处于独特的代谢休眠状态，其三羧酸循环（TCA cycle）活性显著低于TZ癌细胞。进一步研究发现，激素治疗可逆转这种休眠状态，通过激活脂肪酸氧化（FAO）途径促使PZ癌细胞代谢重启。这一发现解释了为何部分PZ起源肿瘤在内分泌治疗后反而出现疾病进展。
跨组学整合识别关键通路
通过将snFLARE-seq、mxFRIZNGRND数据与TCGA数据库进行整合分析，研究鉴定出4条与疾病侵袭性显著相关的代谢通路：丝氨酸-甘氨酸-一碳代谢（SGOC）、精氨酸代谢、鞘脂代谢和氧化磷酸化（OXPHOS）。其中SGOC通路相关基因PHGDH（phosphoglycerate dehydrogenase）在PZ癌中高表达，且与患者预后不良显著相关。
研究结论表明，前列腺癌解剖起源异质性深刻影响其分子表型和治疗响应。snFLARE-seq与mxFRIZNGRND技术的结合为FFPE样本的多组学研究建立了新范式，所发现的代谢休眠现象为解释肿瘤治疗抵抗提供了新视角。更重要的是，该研究首次系统揭示了激素治疗对肿瘤微环境的极化作用，提示未来联合免疫治疗的必要性。通过整合公共数据库资源，研究团队构建了前列腺癌解剖起源相关的分子分型体系，为实现个体化精准医疗奠定了理论基础。
