《Clinical and Translational Discovery》：Gut microbiota and central nervous system's direct bidirectional regulation: The mechanisms of the gut–brain axis in irritable bowel syndrome
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本综述系统阐述了肠易脑轴在肠易激综合征（IBS）中的核心作用机制，聚焦肠道微生物群与中枢神经系统（CNS）通过神经通路（迷走神经、交感神经）、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和循环代谢物（短链脂肪酸SCFAs、胆汁酸等）形成的双向对话网络。文章创新性地整合多组学与神经影像学证据，为开发靶向肠道微生物的精准治疗策略（如特定益生菌株、低FODMAP饮食）提供了理论框架，标志着IBS治疗正从经验性干预迈向机制驱动的个体化医疗新时代。
摘要
肠易激综合征（IBS）是一种以脑肠互动紊乱为核心的特征性胃肠疾病。本综述聚焦肠道微生物群与中枢神经系统（CNS）的直接双向调控机制，系统解析神经通路、HPA轴和微生物代谢物在IBS发病中的协同作用。
1 引言
IBS患者常表现为腹痛、排便习惯改变与心理应激共存。研究揭示肠道菌群通过肠脑轴与CNS形成动态双向网络：微生物代谢物（如SCFAs）通过血脑屏障（BBB）影响中枢功能，而CNS通过自主神经和HPA轴反馈调节肠道生理与菌群生态。这种循环互动构成IBS病理基础。
2 神经通路
2.1 交感神经
CNS通过交感神经抑制胃肠运动。fMRI研究显示IBS患者下丘脑-杏仁核通路连接增强，驱动交感持续激活，导致内脏高敏感。下丘脑弓状核（ARC）AgRP+神经元通过脑干LPGi/RVLM核团激活交感通路，改变肠道微环境。
2.2 迷走神经
迷走神经张力降低会削弱大脑对肠道的抑制，放大疼痛信号。研究证实病原菌（如空肠弯曲菌）和共生菌（如长双歧杆菌）均可激活迷走神经感觉神经元。迷走神经背核（DMV）发出胆碱能纤维调控胃肠运动，迷走神经切断术可导致厚壁菌门/拟杆菌门比例失衡。慢性应激下，中央杏仁核-DMV通路加速肠道干细胞（ISCs）衰老，揭示神经-上皮对话新机制。
2.3 背根神经节（DRG）神经元
DRG神经元通过释放降钙素基因相关肽（CGRP）调节M细胞密度，维护肠道屏障。NaV1.8+伤害感受器分泌的CGRP可直接作用于杯状细胞，而TRPV1+神经元通过P物质影响艰难梭菌定植。这些发现表明外周神经元是微生物信号传导的关键接口。
3 应激反应与HPA轴
IBS患者HPA轴过度激活，皮质醇增加肠通透性。菌群通过代谢物（如犬尿喹啉酸KYNA）调控HPA轴：副状核（PBN）中FoxP2+/Pdyn+神经元接受迷走信号后投射至下丘脑室旁核（PVH），促进促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）释放。终纹床核（BNST）GABA能神经元正常情况下抑制PVH，而ARC的AgRP+神经元可通过抑制BNST解除该抑制。益生菌（如鼠李糖乳杆菌JB-1）可缓解HPA轴亢进，形成菌群-应激双向调节环路。
4 肠道菌群的循环通路
4.1 短链脂肪酸（SCFAs）
乙酸、丙酸、丁酸通过单羧酸转运体1（MCT-1）穿越BBB，在神经元中激活GPR41/43受体促进神经发生，在微胶质细胞中通过组蛋白乙酰化抑制炎症。丁酸可通过TLR2/4激活微胶质，而丙酸通过GPR109A增强BBB紧密连接蛋白（ZO-1、闭合蛋白）表达。
4.2 神经递质
婴儿双歧杆菌提升血浆色氨酸水平，其代谢物通过芳香烃受体（AhR）调控星形胶质细胞NF-κB通路。在少突胶质细胞中，色氨酸-AhR/STAT1轴维持髓鞘完整性。
4.3 胆汁酸
次级胆汁酸（如石胆酸LCA）通过TGR5或FXR受体抑制微胶质ERK/NF-κB通路，而牛磺胆酸（TCA）通过S1PR2诱导神经元CCL2释放促炎因子。
4.4 其他代谢物
氧化三甲胺（TMAO）通过膜联蛋白A1维护BBB，细菌肽聚糖片段（如MDP）通过NOD2受体调控下丘脑摄食行为。微生物产生的淀粉样蛋白可激活微胶质引发神经炎症。
5 未来研究方向
IBS异质性强，需结合多组学与人工智能（AI）进行精准分型。研究证实认知行为疗法（CBT）可改变脑肠互动模式，且运动干预能丰富菌群多样性。益生菌治疗需注重菌株特异性（如长双歧杆菌NCC3001改善抑郁），而低FODMAP饮食可通过调节TLR4-NF-κB通路缓解黏膜炎症。未来需开发靶向递送系统（如Janus纳米微胶）和实时菌群传感器，推动个体化治疗。
6 结论
肠脑轴是IBS病理核心，神经-免疫-微生物网络为精准干预提供新靶点。整合多组学与神经影像技术将深化对菌群-CNS对话的理解，引领IBS治疗进入机制驱动的精准医疗时代。
