《Journal of Clinical Oncology》：Therapy for Stage IV Non–Small Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline, 2026.3.0
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本综述聚焦于2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）针对携带驱动基因变异的IV期非小细胞肺癌（NSCLC）制定的“动态临床实践指南”，全面整合了截至2025年的最新循证证据。指南系统阐述了针对EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600E、MET、RET、NTRK、HER2、KRAS G12C等关键驱动基因变异的一线及后线靶向治疗策略，并强调了综合生物标志物检测的基石地位。文中深入分析了诸如奥希替尼（osimertinib）联合化疗、amivantamab联合lazertinib等新兴强化治疗方案的优势与挑战，为临床医生在面对日新月异的靶向治疗格局时，提供了基于高级别证据的决策框架和个体化治疗思路。
引言
伴随靶向治疗的深入发展，携带驱动基因变异的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗策略持续演进。特定亚组治疗强化策略的出现及新药获批，不断重塑治疗格局。本指南旨在基于最新随机对照试验（RCT）证据，为不同驱动基因变异的患者提供一线、二线及后续治疗推荐，并特别关注体能状态（PS）不佳等特殊人群的管理。自2024年版指南发布以来，该领域已取得显著进展，涉及七项新药获批及部分驱动基因一线治疗的变革。
指南制定方法与更新流程
本指南由多学科专家小组制定，遵循ASCO指南方法学。证据来源于对PubMed数据库（最新检索时间为2025年3月至10月）中III期RCT的系统评价。纳入研究聚焦于携带EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600E、RET、MET外显子14跳跃、HER2、NTRK、KRAS G12C等驱动基因变异的IV期NSCLC患者，干预措施涵盖化疗、靶向治疗等，主要结局指标包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、不良事件（AE）等。专家小组采用非正式共识法形成推荐意见。这是一部动态指南，专家团队将每两周审查新发表文献，以评估更新需求。本次更新版本号为2026.3.0，代表一次包含全面文献回顾的重大更新。
综合生物标志物检测（推荐1.0）
在开始一线治疗前，获取全面的分子谱信息至关重要。推荐所有NSCLC患者在诊断时，应能普遍获得经过验证的、基于组织和/或血液的广谱多基因二代测序（NGS）检测，以及PD-L1、HER2、MET蛋白表达的免疫组化（IHC）检测。结合血液和组织检测可最大化发现分子变异的几率。包含基于RNA的NGS检测平台能更好识别基因融合。在必须尽快开始治疗以避免症状或终末器官功能恶化的紧急情况下，可在等待分子检测结果的同时，开始不联合免疫治疗的、符合组织学类型的化疗。
一线治疗推荐详解
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EGFR常见突变（外显子19缺失，外显子21 L858R替换）
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推荐1.1与1.2：基于FLAURA2和MARIPOSA研究，对于典型EGFR突变患者，推荐一线使用奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗，或amivantamab联合lazertinib。这两种联合方案相较于奥希替尼单药，均能显著改善PFS和OS，但也伴随更高的毒性。对于不适合或不愿接受强化治疗的患者，奥希替尼单药仍是标准选择。FLAURA研究已证实奥希替尼单药对比一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能带来PFS和OS获益。
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EGFR其他敏感突变（G719X, L861Q, S768I）
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推荐1.3与1.4：对于此类少见突变，可考虑使用阿法替尼（证据质量：中等；推荐强度：强）或奥希替尼（证据质量：低；推荐强度：条件性）。研究表明，基于结构功能的分类（如PACC与非PACC突变）可能预测不同代EGFR TKI的疗效。
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EGFR外显子20插入突变
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推荐1.5：推荐使用化疗联合amivantamab。PAPILLON研究显示，该联合方案相比单纯化疗，能显著改善PFS和客观缓解率（ORR）。
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EGFR突变通用建议
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推荐1.6：无论PD-L1表达水平如何，不应为任何EGFR激活突变患者一线使用单药免疫检查点抑制剂。
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ALK重排
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推荐1.7与1.8：一线推荐阿来替尼、布格替尼或劳拉替尼。若无上述药物，可考虑色瑞替尼或克唑替尼。CROWN研究5年随访数据显示，劳拉替尼一线治疗的PFS仍未达到，且能有效预防新发脑转移。
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ROS1重排
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推荐1.9与1.10：一线推荐克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼或他雷替尼。若不可用或不耐受，可考虑色瑞替尼或劳拉替尼。TRUST-I/II研究显示他雷替尼在TKI初治患者中疗效持久。
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BRAFV600E突变
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推荐1.11：推荐达拉非尼联合曲美替尼，或encorafenib联合binimetinib。两项关键研究均显示了这些联合方案在初治患者中的疗效。
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MET外显子14跳跃突变
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推荐1.12：推荐卡马替尼或特泊替尼。GEOMETRY mono-1和VISION研究证实了这两种药物在此类患者中的活性，包括对脑转移的疗效。
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RET重排
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推荐1.13与1.14：一线强烈推荐赛普替尼。LIBRETTO-431研究显示，其对比化疗±帕博利珠单抗，能显著延长PFS，并降低中枢神经系统（CNS）进展风险。若不可用，可考虑普拉替尼，但需注意其潜在的严重感染风险。
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NTRK重排
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推荐1.15：推荐恩曲替尼或拉罗替尼。针对NTRK融合的TRK抑制剂在这些罕见肿瘤中显示出高缓解率。
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体能状态（PS）不佳患者的治疗（推荐1.16）
对于PS>2的患者，可基于药物可及性、毒性谱及医生评估的获益风险比，考虑使用TKI。小型II期试验表明，EGFR或ALK阳性NSCLC的PS不佳患者仍可能从靶向治疗中获益并改善PS。
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姑息治疗转诊（推荐1.17）
所有晚期肺癌患者应在病程早期被转诊至跨学科姑息治疗团队，此服务可通过远程医疗有效提供。
二线及后续治疗推荐详解
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EGFR常见突变（后线治疗）
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获得性T790M突变（推荐2.1）：在一/二代EGFR TKI进展后出现T790M的患者，应使用奥希替尼。AURA3研究奠定了其标准地位。
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奥希替尼进展后（推荐2.2-2.5）：可考虑铂类化疗联合amivantamab（MARIPOSA-2研究支持）。对于不适合此方案的患者，可考虑化疗联合或不联合奥希替尼（COMPEL研究）。不推荐使用抗PD-(L)1药物联合或不联合化疗。后线还可考虑抗体药物偶联物（ADC）datopotamab deruxtecan。
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获得性MET扩增（推荐2.6）：对于奥希替尼进展后出现MET扩增的患者，可考虑奥希替尼联合特泊替尼或赛沃替尼。SAVANNAH、INSIGHT2和SACHI等研究支持该联合方案的活性。
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EGFR外显子20插入突变（后线治疗）
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推荐2.7与2.8：对于铂类化疗后进展且未用过amivantamab的患者，可考虑amivantamab或舒沃替尼。对于已接受过铂类化疗和amivantamab后进展的患者，可考虑舒沃替尼。
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ALK重排（后线治疗）
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克唑替尼进展后（推荐2.9）：推荐阿来替尼、布格替尼、劳拉替尼或色瑞替尼。
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其他ALK抑制剂进展后（推荐2.10）：对于阿来替尼或布格替尼等进展后的患者，可考虑劳拉替尼。
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ROS1重排（后线治疗）
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推荐2.11：对于既往接受过克唑替尼、恩曲替尼、劳拉替尼或色瑞替尼治疗的患者，可考虑瑞普替尼或他雷替尼。
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其他驱动基因（后线治疗）
指南还对BRAFV600E、MET外显子14跳跃、RET重排、NTRK重排、HER2外显子20突变、KRAS G12C突变及NRG1融合等靶点的后线治疗策略给出了相应推荐，主要原则是在未接受过相应靶向治疗时，启用对应的靶向药物。
结论
本ASCO动态指南系统整合了截至2025年底的最新证据，为IV期驱动基因阳性NSCLC的全程管理提供了详尽的循证推荐。治疗格局正从单药靶向治疗向联合强化策略演变，同时也更加强调生物标志物检测的基石作用、后线耐药机制的识别与应对，以及对特殊人群（如PS不佳者）的个体化管理。临床医生需权衡疗效、毒性及患者偏好，为患者制定最合适的治疗策略。
