SHADE：基于多层级贝叶斯框架的组织微环境方向性空间互作建模新方法

《PLOS Computational Biology》：SHADE: A multilevel Bayesian framework for modeling directional spatial interactions in tissue microenvironments

本文推荐SHADE（Spatial Hierarchical Asymmetry via Directional Estimation）这一多层级贝叶斯框架，它创新性地解决了组织微环境中细胞类型间方向性空间相互作用的量化难题。该模型通过空间互作曲线（Spatial Interaction Curves, SICs）捕捉非对称关联，并整合组织切片、患者及队列数据，在结直肠癌多重成像数据分析中展现出卓越的准确性和生物学解释力，为肿瘤免疫微环境（Tumor Microenvironment, TME）的空间异质性研究提供了强大工具。

　　

SHADE框架通过构建多层级贝叶斯模型，为解析组织微环境中细胞类型的空间分布规律提供了创新方法。该框架的核心在于量化细胞类型间的方向性空间相互作用，突破传统方法中对称性假设的局限。

1 引言

组织微环境中的空间依赖关系在免疫动力学和肿瘤行为中扮演关键角色。现有空间分析方法通常假设对称关联或单独计算图像级摘要，限制了生物学解释力和统计功效。多重成像技术的进步使得在单细胞分辨率下量化肿瘤微环境中的细胞类型空间分布成为可能，但标准分析流程存在明显局限。SHADE框架通过扩展多类型吉布斯点过程模型，引入空间互作曲线来量化方向特异性关联，并采用多层级贝叶斯结构实现跨尺度数据整合。

2 方法

2.1 条件空间点过程的多层级建模

模型基于条件空间点过程，将目标细胞类型B的空间分布建模为给定源细胞类型A_k位置条件下的非均匀泊松点过程。条件强度函数采用对数线性形式，通过基函数展开捕捉距离依赖的关联模式。空间互作曲线定义为距离函数，量化源细胞对目标细胞期望密度的贡献程度。正值表示空间吸引，负值表示排斥。

2.2 多层级贝叶斯模型

模型在空间互作系数上施加层次先验结构，包含队列、患者和图像三个层级。这种层次结构允许跨图像、患者和队列的部分池化，在提高估计精度的同时捕捉真实的生物学变异。

2.3 不确定性量化与细胞类型对优先排序

采用同时95%可信带进行不确定性量化，提供跨距离域的联合覆盖。在涉及多个细胞类型对的探索性分析中，提出峰值位置、持续性和整体强度等汇总指标，便于系统比较。

2.4 计算效率的Logistic回归近似

使用Logistic回归近似替代直接泊松似然估计，通过引入从均匀泊松过程采样的虚拟点，将空间强度估计重构为二分类问题。这种近似避免了数值积分带来的计算挑战。

2.5 模型估计与计算实现

模型拟合通过Stan实现，采用哈密尔顿蒙特卡洛采样。特征构建涉及评估观测点和虚拟目标位置与非目标细胞间的距离，通过优化的crossdist例程高效计算。

3 模拟研究

3.1 空间模式检测准确性比较

模拟研究表明，SHADE在检测能力和校准方面表现优异。当源细胞密度较高时，SHADE实现100%的中位功效，显著优于包络检验方法。层次结构要求每个患者至少2张图像才能获得稳定性能。

3.1.1 空间混杂的稳健性

当模型因未测量的空间异质性而错误设定时，SHADE表现出机制依赖性偏差。在高密度场景下，未测量的区室效应可能导致显著偏差，强调显式区室建模的必要性。

4 结果：结直肠癌中方向性空间互作的多尺度推断

4.1 结直肠癌数据集描述

应用SHADE分析35例结直肠癌患者数据，按免疫表型分层：克罗恩样反应（免疫浸润型）和弥漫性炎症浸润（免疫排斥型）。分析涉及三个目标群体和五个源群体。

4.2 SHADE表征多尺度空间组织模式

SHADE识别出三个关键空间现象：25μm以下的负关联反映物理拥挤；25-75μm的峰值或谷值表明主动协调；患者特异性SIC显示分子亚型分类之外的显著组内变异。

4.3 跨生物尺度的空间异质性量化

SHADE的层次贝叶斯模型通过部分池化联合估计图像、患者和队列水平的SIC，实现变异性的正式分解。粒细胞与TAM、血管系统和混合E/M细胞的互作表现出最高异质性。

4.4 免疫浸润型与免疫排斥型肿瘤的空间互作比较

队列水平SIC的比较显示，CLR和DII组间无统计学显著差异。同时95%可信带在所有距离和细胞类型对中重叠。区室调整模型验证了观察到的相似性反映真实空间组织而非架构混杂。

5 讨论

SHADE通过条件强度函数的层次建模提高估计精度和检测能力，特别是在低细胞密度和有限采样条件下。结直肠癌应用揭示患者和组织切片间的显著空间异质性，强调量化变异性的重要性。与传统边际方法比较显示一致性，但也发现SHADE的多变量调整能揭示条件依赖性。未来扩展可纳入功能协变量或利用细胞边界信息更好捕捉基于接触的互作。

SHADE通过实现细胞间互作的非对称、层次建模，为多重成像的空间分析填补关键空白。该框架提供前所未有的能力：建模方向性关系、显式量化患者和图像水平异质性，以及纳入协变量分离空间关联与架构混杂因素。