综述：关于卵巢癌转移微环境中代谢重编程的新观点

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Emerging perspectives on metabolic reprogramming in the microenvironment of ovarian cancer metastasis

卵巢癌（OC）晚期转移困难且治疗效果差。OC细胞通过代谢重编程（如增强有氧糖酵解、谷氨酰胺代谢）促进转移，并与其周围微环境（如CAFs、脂肪细胞）形成代谢协同作用。物理因素（缺氧、剪切力）进一步调控OC细胞代谢，影响侵袭和转移。免疫代谢相互作用（如乳酸分泌抑制T细胞功能）及治疗诱导的衰老和自噬加剧耐药性。本文系统综述OC代谢重编程与微环境的相互作用，并总结代谢通路靶向的临床试验进展，为开发新型代谢干预疗法提供理论依据。

　　

Jing Ma|Sally K.Y. To|Xinyu Zhang|Weiyang Zhao|Peng Zhang|Alice S.T. Wong

深圳大学医学院南方医院药学系，中国深圳518116

摘要

卵巢癌（OC）是女性中最致命的恶性肿瘤之一，主要原因是晚期具有侵袭性的转移以及现有治疗方法的效果不佳。与其他常见的上皮肿瘤相比，OC细胞表现出特殊的转移行为，主要在腹腔内扩散。由于肿瘤微环境的复杂性，物理因素会诱导OC细胞发生显著的代谢变化，从而增强其转移能力。关键的细胞成分，如癌相关成纤维细胞和脂肪细胞，通过代谢相互作用协同支持转移过程。最近在肿瘤免疫代谢方面的研究显示，免疫细胞的代谢重编程也会显著影响转移进展。此外，微生物组和细胞衰老也被认为是改变代谢景观的重要因素。本综述系统地探讨了OC微环境中的代谢重编程，并重点介绍了针对代谢途径的最新临床试验。通过加深对这些代谢相互作用的理解，我们可以为这种毁灭性的妇科恶性肿瘤开发出创新的代谢靶向干预措施。

引言

卵巢癌（OC）是女性癌症相关死亡的第五大原因，也是最致命的妇科恶性肿瘤。超过70%的患者在诊断时已处于转移阶段。由于肿瘤复发和化疗耐药性等挑战，目前的治疗方案往往效果不佳，这些患者的五年生存率低于30% [1]。为了转移，OC细胞首先从卵巢或输卵管脱离并进入腹腔。通过对抗凋亡和形成肿瘤球体，这些细胞能够在恶性腹水中存活。为了有效定植远处部位，转移性OC细胞必须首先附着在间皮细胞上，然后重新开始增殖。这种转移途径提供了与其他常见转移部位（如肝脏和骨骼）不同的独特代谢微环境。

异常代谢是癌症的一个特征。例如，增强的有氧糖酵解（称为Warburg效应）使癌细胞能够快速产生能量，并产生支持细胞分裂和肿瘤生长的中间产物 [2]。增强的糖酵解使中间产物进入合成途径，促进脂质、核苷酸和氨基酸的从头合成，这些物质对增殖至关重要 [3]。此外，增强的谷氨酰胺代谢为核苷酸和氨基酸的合成提供了关键原料，进一步促进肿瘤生长。脂肪酸代谢的变化也改变了细胞膜的合成，进一步激活了与侵袭和转移相关的信号通路。这些代谢适应不仅促进了癌细胞的侵袭性行为，还增加了其对标准治疗的耐药性。在OC中，已经报道了多种失调的代谢信号通路，异常调节的代谢酶可能增加代谢可塑性，使癌细胞能够逃避治疗干预并在具有挑战性的微环境中存活 [4]。因此，了解调控OC细胞迁移和侵袭的分子机制对于改善治疗结果至关重要。关于肿瘤细胞在转移过程中的代谢变化已有大量研究 [5]。在本综述中，我们将特别探讨OC细胞的腹腔转移与肿瘤微环境（TME）之间的代谢相互作用。

部分摘录

代谢

与正常卵巢上皮细胞相比，OC细胞的糖酵解相关基因表达、基础细胞外酸化率（ECAR）和糖酵解能力显著更高 [6]，[7]。临床证据还显示，OC组织和OC患者的血清中葡萄糖转运蛋白（GLUT）、糖酵解酶和缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的表达水平高于正常卵巢组织和健康女性的血清 [6]，[7]，[8]。此外，

转移过程中OC细胞代谢的物理调节因子

物理调节因子，如缺氧和剪切应力，是改变细胞代谢并促进侵袭性特征的关键因素 [25]。这些调节因子不仅有助于OC细胞适应恶劣条件，还驱动免疫抑制、血管生成和促转移通路的激活 [26]，[27]，[28]，[29]。上述物理因素与OC细胞代谢之间的相互作用对于开发靶向疗法至关重要

与非免疫细胞的代谢相互作用

在OC进展和转移过程中，OC细胞和TME中的宿主细胞都会经历代谢谱的深刻变化，导致代谢稳态失衡。这些变化通过促进转移和增加治疗耐药性，降低了OC患者的生存率 [40]，[41]，[42]，[43]。图3展示了OC与TME之间的代谢相互作用。简而言之，OC细胞通过有氧糖酵解产生乳酸和丙酮酸，以促进间充质干细胞的

免疫代谢

免疫代谢指的是免疫与代谢之间的相互作用。代谢相互作用可以影响免疫细胞的功能、激活和极化，并进一步影响TME和OC的进展。图4总结了OC细胞如何通过代谢竞争和分泌肿瘤代谢物来塑造一个免疫抑制性微环境。OC细胞上调糖酵解、谷氨酰胺分解和脂质合成，同时分泌乳酸和细胞外囊泡，从而损害效应T细胞的功能

卵巢癌中的代谢异质性：亚型、阶段和治疗背景

OC表现出显著的代谢异质性，这种异质性由亚型、阶段和先前的治疗决定。最近的单细胞RNA测序和空间转录组研究开始揭示这种复杂性，揭示了亚型特异性的代谢偏好。高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）表现出增强的糖酵解、脂肪酸摄取和谷氨酰胺分解。而明确的细胞和子宫内膜样亚型可能对氧化磷酸化和脂质代谢有不同的依赖性

治疗诱导的适应性反应：衰老和自噬作为代谢耐药的介质

标准化疗不仅具有细胞毒性作用，还会造成严重的代谢和基因毒性压力。它们可以触发残留OC细胞的细胞衰老和自噬。这些反应在促进治疗耐药的微环境和疾病复发中起着关键作用。治疗诱导的衰老特征是形成了强烈的衰老相关分泌表型（SASP）。SASP由cGAS-STING和NF-κB信号通路的激活驱动

CRediT作者贡献声明

Jing Ma：撰写原始草稿、审阅和编辑、概念构思、研究、资金获取。Sally K.Y. To：撰写原始草稿、审阅和编辑、概念构思。Xinyu Zhang：撰写原始草稿、审阅和编辑、研究、验证。Weiyang Zhao：撰写原始草稿、审阅和编辑。Peng Zhang：审阅和编辑、概念构思、资金获取、项目管理、资源协调、监督。

资助

本研究得到了以下机构的财政支持：国家自然科学基金（82573365）、深圳市医学研究基金（B2502013）、广东省医学科技研究基金项目（A2024611）、深圳市科技计划（RCYX20231211090114010, JCYJ20240813114900001）、深圳市医学三项工程（SZSM202301035）、研究委员会高级研究员计划 SRFS2223-7S05以及A. S. T. Wong的一般研究基金 17105919

利益冲突声明

作者声明他们没有可能影响本手稿所报告工作的财务或个人利益。

致谢

我们感谢BioRender提供了优秀的平台来创建高质量的插图。

术语表

5-HETE

5-羟基二十四碳烯酸

5-LOX

5-脂氧合酶

ACLY

ATP柠檬酸裂解酶

ANXA2

Annexin A2

APJ

Apelin受体

ATF4

激活转录因子4

ATP

三磷酸腺苷

CAFs

癌相关成纤维细胞

CPT1

肉碱棕榈酰转移酶1

CS

柠檬酸合成酶

ECAR 细胞外酸化率

EMT 上皮-间充质转化

F-2,6-BP

果糖-2,6-二磷酸

FA

脂肪酸

FABP4

脂肪酸结合蛋白4

FAO

脂肪酸氧化

FOXO3A

Forkhead box O3

FSS 流体剪切应力

GLS

谷氨酰胺酶

GLUT

葡萄糖