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这篇综述系统梳理了胶原蛋白生物活性片段领域的最新进展，聚焦于I、IV、VI、XVIII型胶原的关键片段，如endostatin、canstatin、tumstatin、endotrophin、PGP/AcPGP等。文章深入探讨了这些片段在调控血管生成、炎症、纤维化、癌症等生理病理过程中的核心作用，及其作为潜在药物靶点、候选药物和生物标志物的转化医学前景。综述不仅总结了新发现，还为理解细胞外基质（ECM）片段网络的作用机制和未来研究方向提供了重要洞见。
胶原蛋白不仅是支撑组织的“脚手架”，更是细胞外基质中一座巨大的、动态的“信号分子仓库”。当细胞外基质进行重塑时，胶原蛋白等大分子蛋白被特定蛋白酶切割，会释放出众多被称为matrikine或matricryptin的生物活性片段。这些片段的功能常常与其“母体”完整蛋白不同，它们扮演着精密的信号分子角色，广泛参与并调控着从生理稳态到多种疾病的复杂过程。本综述旨在回顾过去五年间（2020-2025年），几种主要胶原蛋白生物活性片段研究的最新景观，特别关注它们在健康和疾病中的生物学功能及其生物医学应用潜力。
胶原蛋白I的生物活性片段
胶原蛋白I的裂解产物主要包括脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸三肽及其乙酰化形式，以及C末端Ia1 1158/59片段。
脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸和乙酰化脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸属于glyproline家族，是中性粒细胞的趋化因子，在急慢性肺病、心血管疾病及囊性纤维化等疾病的炎症和上皮重塑中发挥关键作用。它们的生成与降解（分别由MMP-8/MMP-9/脯氨酰内肽酶和白细胞三烯A4水解酶/血管紧张素转换酶介导）失衡是疾病进展的重要因素，被视为潜在的生物标志物和治疗靶点。
胶原蛋白Iα1链C末端1158/59片段由MMP-2和MMP-9切割产生。在心肌梗死小鼠模型和患者血浆中均检测到该片段。其衍生合成肽能通过整合素α4激活RhoA信号通路，促进成纤维细胞迁移、胶原III沉积和血管生成，从而改善心脏瘢痕重塑、减少左心室扩张，在心梗和血栓模型中都显示出治疗潜力。
此外，富含胶原片段（高达41%）的脂肪胶原片段作为一种脂肪来源的ECM浓缩物，在临床研究中被开发用于皮肤年轻化和治疗特应性皮炎，显示出增加真皮厚度、促进胶原合成、修复皮肤屏障和减轻炎症的效果。
胶原蛋白IV的生物活性片段
胶原蛋白IV是基底膜的主要成分，其六个α链的C末端非胶原结构域是重要的生物活性片段，分别命名为arresten、canstatin、tumstatin、tetrastatin、pentastatin和hexastatin，大多具有抗血管生成和抗肿瘤活性。
arresten和canstatin通过结合整合素（如α1β1、αvβ3/αvβ5）和/或毛细血管形态发生基因2蛋白，抑制内皮细胞增殖、迁移和管腔形成，并下调VEGF/PI3K/Akt信号通路。arresten的衍生肽Ars能诱导内皮细胞凋亡并抑制结肠癌生长。canstatin在多种癌症模型中抑制肿瘤进展，并通过调节缺氧诱导因子1-α/血管内皮生长因子信号通路、钙调磷酸酶/活化T细胞核因子4通路等发挥心脏保护作用，减轻心肌肥厚、缺血再灌注损伤和室性心律失常。
tumstatin及其衍生肽通过与α3β1、αvβ3整合素结合，抑制内皮细胞和肿瘤细胞（如胶质瘤细胞）的增殖与迁移，并可通过减毒沙门氏菌等细菌载体进行靶向递送以增强抗肿瘤效果。目前，基于tumstatin的重组融合蛋白OCU200（靶向转铁蛋白受体）已进入治疗糖尿病性黄斑水肿的I期临床试验。
tetrastatin的衍生肽QS-13通过结合α5β1和αvβ3整合素抑制血管生成和黑色素瘤进展。pentastatin肽段被发现可导致肺内皮细胞功能障碍、屏障完整性丧失，并激活Rho/Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶通路，可能在肺动脉高压中起作用。hexastatin及其片段也能抑制内皮细胞活性，具有抗血管生成潜力。
内养素，源自胶原蛋白VI的α3链
内养素是胶原蛋白VI α3链的裂解产物，由多种蛋白酶释放，是一种具有促纤维化、促炎症和促肿瘤特性的脂肪因子。
在肥胖背景下，内养素能诱导脂肪细胞和巨噬细胞的纤维化程序，上调胶原基因、促炎和ECM交联基因的表达，促进胰岛素抵抗、脂质稳态异常和脂肪细胞死亡。它还能激活心脏成纤维细胞，驱动心肌纤维化。在肿瘤微环境中，内养素表现出促肿瘤生成和促血管生成特性。因此，内养素是治疗纤维化、炎症性疾病、肥胖相关代谢病和癌症的潜在靶点。针对其开发的抗体已在动物模型中显示出对肾纤维化的保护作用。通过检测其C末端10个氨基酸的免疫分析法，内养素已成为多种慢性疾病（如动脉粥样硬化、肾纤维化、心力衰竭、重症新冠肺炎后肺纤维化）中评估疾病严重程度和预后的重要生物标志物。
内皮抑素，胶原蛋白XVIII的片段
内皮抑素是目前研究最广泛、进入临床试验最多的ECM生物活性片段，由多种蛋白酶从胶原蛋白XVIII释放。
它通过结合α5β1、αvβ3、αvβ5整合素，发挥强大的抗血管生成、抗肿瘤和抗纤维化活性。此外，内皮抑素还是一种代谢调节剂，能抑制脂肪生成和脂肪组织血管生成，预防饮食诱导的肥胖。新近研究还发现它能调节巨噬细胞向M1型极化，与阿尔茨海默病斑块中的淀粉样蛋白β肽结合，并参与脑内突触的组织。
重组人内皮抑素被广泛用于临床前和临床研究。中国食品药品监督管理局于2005年批准了其改良版YH16用于非小细胞肺癌的治疗。为提高疗效和递送效率，研究人员开发了多种策略，如与细菌载体结合、设计细胞穿透肽、脂质体包裹、聚乙二醇化修饰、构建融合蛋白等。例如，融合了抗纤维化内皮抑素肽段和人免疫球蛋白G Fc区的融合蛋白END55，在皮肤和肺纤维化模型中显示出抗纤维化效果。内皮抑素与化疗、放疗或免疫疗法联用，在多种癌症治疗中显示出协同增效作用。
内皮抑素也可作为系统性硬化症、肾衰竭、心力衰竭等疾病的生物标志物。在组织工程领域，长期补充内皮抑素有助于促进纤维软骨细胞的表型，在软骨修复中具有应用潜力。
结论与展望
胶原蛋白生物活性片段的核心功能集中于调控血管生成、肿瘤生长和纤维化，这使其成为癌症和纤维化疾病极具潜力的药物候选者。其中，内皮抑素的临床转化最为深入。除了上述领域，这些片段在心血管和代谢疾病、组织工程、再生医学和皮肤年轻化等方面也展现出广阔的应用前景，同时作为疾病生物标志物的价值日益凸显。
未来，发现新的ECM生物活性片段是扩展其功能多样性、完善“基质组”图谱的关键。尽管已有片段在结构域来源和高级结构上缺乏统一规律，但基于进化保守性、蛋白酶切割位点预测、结合体外活性筛选和体内验证的系统性管线，以及从海洋生物等非哺乳动物来源中发掘，是发现新片段的有效策略。更重要的是，体内ECM重塑往往同时释放多种片段，它们可能作用于相同或不同的受体，调控交叉重叠的生物学过程，形成一个复杂的信号网络。因此，构建一个涵盖ECM生物活性片段、其受体、母体分子、释放酶及其调控因子的综合互作网络，并结合特定疾病的组学数据进行分析，将有助于深入理解这些片段在生理病理条件下的协同、拮抗或级联作用机制，从而更精准地预测其治疗效果和潜在副作用，推动其向临床应用的成功转化。
