磁共振成像技术揭示癌症糖酵解代谢前沿与展望

《npj Imaging》：The state of imaging glycolytic metabolism in cancer with magnetic resonance

本文系统综述了利用磁共振成像（MRI）技术无创探测癌症糖酵解代谢的最新进展。研究人员聚焦于Warburg效应，通过开发超极化13C、氘代谢成像（DMI）及化学交换饱和转移（CEST）MRI等创新技术，实现了对肿瘤糖摄取、乳酸生成及下游代谢通路的实时、动态可视化。这些研究成功克服了传统FDG-PET的局限性，为揭示癌症代谢脆弱性、评估治疗效果提供了强大的成像平台，标志着代谢成像领域进入了一个新的发展阶段。

　　

近一个世纪前，Otto Warburg的开创性发现揭示了癌细胞独特的代谢特征：即使在氧气充足的情况下，它们也倾向于将大量葡萄糖转化为乳酸，这一现象被称为Warburg效应。这一发现奠定了癌症代谢研究的基础，但也留下了巨大的挑战：如何在活体内无创、动态地可视化这一复杂的代谢过程，从而深入理解肿瘤生物学并指导精准治疗？

传统上，2-[¹⁸F]氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（FDG-PET）是临床检测肿瘤葡萄糖摄取的“金标准”。然而，FDG-PET主要反映葡萄糖转运和己糖激酶催化的第一步磷酸化，无法追踪葡萄糖进入细胞后的完整代谢命运，如下游的糖酵解通量和乳酸生成。此外，其使用的放射性示踪剂限制了重复监测的可能性，并且存在电离辐射。因此，开发能够安全、多次执行、并提供更全面代谢信息的新型成像技术成为当务之急。磁共振成像（MRI）技术因其无辐射、高软组织分辨率的先天优势，成为解决这一问题的理想候选者。通过将稳定同位素标记的底物与先进的磁共振物理、化学方法相结合，代谢成像（Metabolic Imaging）这一新兴领域应运而生，旨在直接探测活体内的化学反应速率和通路。

本综述文章发表于《npj Imaging》，系统梳理了利用磁共振技术成像癌症糖酵解代谢的现状与未来。研究人员围绕如何无创、动态、定量地可视化肿瘤的糖酵解活性这一核心问题，评估了多种前沿磁共振技术的原理、进展、应用实例及其局限性。

为开展此项综述研究，作者团队深入分析了多种关键磁共振代谢成像技术。这些技术主要包括：利用动态核极化（DNP）或仲氢诱导极化（PHIP）技术大幅增强¹³C标记底物（如丙酮酸）核自旋极化度的超极化¹³C磁共振波谱/成像（MRS/I）；口服或注射氘（²H）标记的葡萄糖（如[6,6’-²H₂]葡萄糖）后，直接探测其代谢产物（如²H-乳酸、²H-谷氨酸/谷氨酰胺）的氘代谢成像（DMI）；以及基于化学交换饱和转移（CEST）原理，对内源性分子（如葡萄糖、糖原）或其代谢中间体进行成像的技术（如glucoCEST, ³¹P CEST, glycoNOE）。文中引用的研究涉及临床患者队列以及小鼠肿瘤模型等临床前数据。

成像癌症中的糖酵解活性

Warburg效应

该部分回顾了Warburg效应的历史意义，指出它不仅是癌症代谢的标志，也催生了针对代谢脆弱性的靶向治疗策略和分子成像技术的发展。同位素示踪技术的引入，使得通过空间分布评估代谢物摄取、保留和酶促通量成为可能。

正电子发射 tomography

文章肯定了FDG-PET在临床肿瘤检测和分期中的重要地位，同时指出了其固有局限：单步探测机制无法反映下游代谢，放射性限制了连续监测。

磁共振波谱和成像

该部分讨论了传统¹H MRS/I在成像肿瘤代谢物（如总胆碱）方面的应用，例如在乳腺癌中区分癌组织与健康组织。然而，其在成像乳酸时常受脂肪信号干扰，且在没有同位素示踪剂的情况下，难以评估糖酵解动力学。

超极化

超极化技术，特别是 dissolution dynamic nuclear polarization (dDNP)，通过将¹³C标记底物（如丙酮酸）的信号增强数个数量级，实现了对糖酵解通量（如丙酮酸转化为乳酸）的实时（几分钟内）成像。这种“首过”成像方式类似于真正的示踪剂，可定量测量速率常数（如丙酮酸到乳酸的转化速率常数k_PL）。此外，计算代谢通量模型的应用使得从静态图像升级到动态通量成像成为可能。另一种超极化技术，parahydrogen induced polarization (PHIP)，特别是其变体PHIP-SAH，提供了一种更快速、成本更低的超极化丙酮酸制备方法。尽管超极化MRI功能强大，但其临床转化仍面临探针兼容性有限、仪器昂贵、需要跨学科专业知识等挑战。

氘代谢成像

氘代谢成像（DMI）利用非放射性、稳定的氘同位素。研究表明，口服[6,6’-²H₂]葡萄糖后，可在人胶质母细胞瘤中成像氘标记的乳酸和谷氨酸/谷氨酰胺（glx）的产生，这些下游代谢物图像比葡萄糖图像能提供更好的肿瘤对比度。DMI的优势在于安全性高，可进行纵向研究。

利用CEST MRI成像糖酵解

除了成像葡萄糖摄取的glucoCEST，CEST MRI的新应用包括改进的图像处理流程以用于临床转移瘤成像、利用³¹P CEST成像内源性磷酸化糖酵解中间体（如葡萄糖-6-磷酸），以及通过glycoNOE成像糖原储备。例如，新算法结合动态B₀校正和主成分分析去噪，成功在3T磁场下检测到人脑转移瘤。临床前研究显示，³¹P CEST能检测到肿瘤中比相邻肌肉组织更大的磷酸化糖酵解代谢物池。

利用稳定同位素成像糖酵解代谢

¹³C超极化的新进展

该领域的一个重要方向是使用多种超极化探针同时获取信息。例如，同时使用超极化脱氢抗坏血酸（DHA）和丙酮酸，可以无创定量脑内的氧化还原状态和下游糖酵解通量，揭示了白质和灰质不同的代谢特征。另一项研究联合使用超极化[1-¹³C]丙酮酸和[¹³C]尿素，可同时评估前列腺癌的糖酵解通量（k_PL）和肿瘤灌注（尿素曲线下面积AUC_urea），其比值（k_PL/AUC_urea）能识别出常规多参数MRI遗漏的坏死或缺氧区域。除了丙酮酸，超极化葡萄糖和果糖也被探索用于糖酵合成像。超极化果糖因其更长的弛豫时间（T₁）而显示出更好的临床转化潜力。为了推动超极化MRI的广泛应用，技术上的简化至关重要，PHIP技术因其快速、经济的样品制备能力被视为有前途的替代方案。

氘代谢成像的进展

为了克服传统[6,6’-²H₂]葡萄糖DMI需要长时间等待（1-2小时）信号积累、无法快速评估动力学的限制，研究人员开发了新策略。使用全氘代葡萄糖（[²H₇]葡萄糖）可作为快速成像示踪剂，其在注射后5分钟内即可在肿瘤中产生大量可检测的氘代水（HDO）信号，从而能够快速评估葡萄糖利用率和治疗反应。在成像序列方面，将化学位移成像（CSI）与稳态自由进动（SSFP）序列结合形成的CSI-SSFP序列，相比标准CSI序列实现了高达20倍的信噪比（SNR）提升，使得能够同时高灵敏度地成像HDO、[6,6’-²H₂]葡萄糖和²H-乳酸。此外，探针开发也在不断拓展，例如[6,6’-²H₂]果糖被用于特异性成像肝癌代谢，因其主要在肝脏代谢，可能减少外周贡献的干扰。未来DMI的发展方向包括降低示踪剂剂量、改进射频线圈技术和快速成像序列（如压缩感知），并结合计算通量模型，最终实现活体氘通量成像。

结论

本综述强调了分子成像技术在无创研究癌症代谢方面的独特能力。超极化MRI（HP MRI）和氘代谢成像（DMI）是稳定同位素成像的前沿技术。HP MRI具有高特异性和快速动力学成像能力，但受限于超极化状态的短暂寿命。DMI则能够评估较慢的动力学过程，但其空间分辨率受²H的弛豫时间（T₂）限制，且长扫描时间可能影响其广泛应用。未来的发展需要致力于提高检测灵敏度、开发快速成像方法，并确保新探针的安全性。最终，推动代谢成像领域进步需要化学、物理、工程学和生物化学等多学科的协同努力。

综上所述，这篇发表于《npj Imaging》的综述清晰地描绘了磁共振代谢成像技术如何在揭示癌症核心代谢特征——糖酵解方面取得革命性进展。从超极化技术提供的瞬间代谢快照，到氘代谢成像展现的较长时间尺度的代谢演变，再到CEST技术对特定分子池的精细刻画，这些技术共同构成了一个强大的工具箱，使得研究人员和临床医生能够以前所未有的深度和广度窥视肿瘤内部的化工厂。这些进展不仅深化了我们对Warburg效应及其在癌症发生发展中作用的理解，更重要的是，为癌症的早期 detection、精准分型、疗效评估以及新药研发开辟了全新的无创监测途径。尽管在探针多样性、技术普及性、成本效益等方面仍面临挑战，但该领域蓬勃发展的势头预示着，代谢成像必将成为未来癌症研究和临床管理中不可或缺的关键一环。