《Frontiers in Immunology》：Rationale for investigating the use of anifrolumab in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus: a combined narrative and case-based systematic literature review
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本文系统探讨了靶向I型干扰素通路治疗神经精神性红斑狼疮（NPSLE）的理论依据与初步临床证据。综述指出，I型干扰素（特别是IFN-α）是介导炎症性NPSLE（如精神病、癫痫）的关键分子，阿尼鲁单抗（anifrolumab）通过阻断其受体（IFNAR1）可抑制下游信号。基于8例难治性炎症性NPSLE患者的成功治疗报道，该药展示了改善神经精神症状、实现疾病缓解的潜力。文章结论强调，尽管现有数据支持其应用前景，但仍需更多对照研究来确证其临床疗效。
评估阿尼鲁单抗在神经精神性系统性红斑狼疮中应用的理论依据：一项结合叙述性和基于病例的系统性文献回顾
背景
神经精神性（NP）受累是系统性红斑狼疮（SLE）最具挑战性的特征之一，严重影响患者生活质量并显著增加死亡率。尽管阿尼鲁单抗（一种靶向I型干扰素受体亚基1（IFNAR1）的单克隆抗体）已被批准用于治疗中重度SLE，但其在神经精神性系统性红斑狼疮（NPSLE）中的疗效尚未在随机对照试验中进行过正式评估。因此，本文旨在通过机制性回顾并结合真实世界病例，为阿尼鲁单抗在NPSLE中的应用提供理论支持。
方法
研究采用两种方法。首先，通过叙述性综述分析了I型干扰素（IFN-α）在NPSLE发病机制中的潜在作用，为使用阿尼鲁单抗抑制该通路提供理论依据。其次，对截至2025年7月16日的Medline/PubMed和Embase数据库进行了系统性文献回顾（SLR），严格遵循PRISMA和CABARET指南，以寻找报道阿尼鲁单抗治疗NPSLE患者的病例报告。研究纳入了符合1999年美国风湿病学会（ACR）NPSLE命名标准的病例。此外，还报告了来自作者所在狼疮诊所的一例成功使用阿尼鲁单抗治疗的难治性NPSLE病例。
使用阿尼鲁单抗治疗NPSLE的理论依据
NPSLE的发病机制主要包括两条通路：一条是主要由抗磷脂抗体介导的缺血性通路；另一条是自身免疫介导的神经炎症通路，其特征是血脑屏障通透性增加、脑反应性自身抗体鞘内迁移以及包括I型干扰素（如IFN-α）在内的促炎细胞因子释放。
研究表明，IFN-α在NPSLE，特别是弥漫性、炎症性表现（如认知障碍、急性意识模糊状态、精神病和癫痫）中扮演了关键角色。高水平的IFN-α可以影响大脑内的谷氨酸代谢，激活N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）亚基，这可能与癫痫发作和认知改变有关。在动物模型中，阻断IFN-α/β受体可改善神经精神症状。
阿尼鲁单抗是一种全人源IgG1κ单克隆抗体，它能与IFNAR1结合并抑制其功能，从而阻断所有I型干扰素的信号传导。这一作用机制为靶向炎症性NPSLE提供了直接的理论基础。
系统性文献回顾结果
系统性文献回顾共筛选出4篇符合条件的文献，涵盖了7例使用阿尼鲁单抗治疗的炎症性NPSLE女性患者病例。这些患者平均年龄31.3岁，平均病程11.6年。所有病例在常规免疫抑制治疗失败后，将静脉注射阿尼鲁单抗（300mg/4周）作为挽救性治疗。其神经精神表现各异，包括急性意识模糊状态、精神病、头痛、脑血管炎、无菌性脑膜炎和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）等。
经过平均11.7个月的随访，所有患者的神经精神症状均得到改善，其中86%（6/7）的患者症状完全缓解，57%（4/7）的患者实现了SLE疾病缓解。治疗期间未报告新的安全性问题。病例质量评估显示，大部分病例报告质量良好。
病例报告
报告了一例52岁患有SLE和抗磷脂综合征（APS）的白人女性病例。她最初有局灶性癫痫发作，归因于既往脑卒中（缺血性损伤）。多年后，在SLE疾病活动期，她的癫痫发展为全身性发作，并对抗癫痫药耐药。鉴于其高疾病活动状态、无新的缺血性核磁共振（MRI）病灶以及需要免疫抑制治疗，新的神经精神事件被重新归类为炎症性NPSLE表现。
患者在对包括贝利尤单抗（belimumab）在内的多种治疗应答不佳后，于2022年9月开始接受阿尼鲁单抗治疗。治疗3个月后，癫痫发作频率从每日一次降至每月一次。治疗6个月后，患者达到临床缓解，并在2025年5月最后一次随访时维持缓解状态，全身性癫痫发作已停止6个月。该病例表明，对免疫抑制治疗的完全应答进一步支持了其癫痫发作的炎症性病因。
讨论与展望
本文汇总了8例阿尼鲁单抗成功治疗的NPSLE病例。所有病例均对既往治疗耐药，且根据特定算法被归类为炎症性NP事件。成功治疗的神经精神表现包括CIDP、急性意识模糊状态、癫痫、情绪障碍、无菌性脑膜炎和精神病，这些通常被认为是由炎症通路驱动的。
有趣的是，阿尼鲁单抗在本例同时患有APS和癫痫的患者中也显示出疗效，这表明即使最初被认为是缺血性的事件，在疾病进展和特定背景下也可能转化为炎症性过程，从而对针对干扰素通路的治疗产生应答。尽管在部分病例中，同时使用的高剂量糖皮质激素或其他药物可能对病情缓解有贡献，但多数患者是在加用阿尼鲁单抗后才获得临床应答，提示了其独立的治疗益处。
从安全性角度看，阿尼鲁单抗在报道的病例中耐受性良好，主要风险与临床试验数据一致，即病毒感染风险。
结论
这些初步观察表明，阿尼鲁单抗在治疗由炎症通路驱动的NPSLE亚型中具有潜在价值。I型干扰素通路的致病机制为其应用提供了强有力的理论支撑，而早期病例报告也显示了令人鼓舞的疗效和安全性。然而，目前的证据仍基于数量有限的成功病例报告，可能存在发表偏倚。NPSLE临床表现的高度异质性也限制了研究结果的普适性。因此，现有证据尚不足以确立阿尼鲁单抗在NPSLE中的临床疗效，亟需开展前瞻性的对照研究来验证其效果，并明确最有可能从中受益的患者群体。在获得更多确凿证据之前，阿尼鲁单抗不应被视为NPSLE的正式治疗选择。
