《Biomaterials》：Regenerative dentistry with multifunctional nanomaterials: Orchestrating immunomodulatory, pro-angiogenic, stem cell activating, and antibacterial responses
编辑推荐：
口腔疾病因微生物失衡和炎症导致恶性循环，难以自愈。再生 dentistry 需分阶段整合抗菌、免疫调节、血管生成和干细胞分化，纳米材料可同步释放多功能活性成分并模拟天然牙微环境，以实现长效修复。
Hwalim Lee|Jung-Hwan Lee|Hye Sung Kim|Hae-Hyoung Lee|Hae-Won Kim
韩国 Dankook 大学组织再生工程研究所 (ITREN)，天安市，31116
摘要
口腔和牙齿组织不断受到动态微生物环境及反复发作的炎症刺激的挑战。由微生物群引起的菌群失调会形成一个自我强化的致病循环，而受伤后自发恢复到稳态的情况较为罕见。目前的护理方法主要是修复性的，只能恢复有限的结构和功能。相比之下，实现持久再生需要一个分阶段且综合性的方案：(i) 抗菌以清除致病性生物膜；(ii) 平衡免疫调节以消除炎症；(iii) 促进血管生成以滋养重塑的基质；(iv) 招募内源性干细胞/前体细胞并进行定向分化。多功能纳米材料在为每个阶段提供空间和时间上精确调控的生化及生物物理信号方面具有独特优势。通过结合抗菌成分、免疫调节功能、血管生成功能以及干细胞激活功能，纳米工程平台能够重建一个接近天然牙齿组织的促再生微环境。本文概述了最需要再生的口腔疾病类型，阐明了成功修复背后的协同机制，并重点介绍了能够激活这些机制的新兴纳米材料设计。同时，我们还讨论了设计原则、效果评估以及加速临床持久性牙齿结构与功能恢复的转化医学考量，最终旨在提高患者的生活质量。
引言
口腔疾病是全球最普遍的健康问题，其患病率超过了所有主要非传染性疾病（如心血管疾病和糖尿病）[1]。根据美国马里兰州贝塞斯达国家牙科与颅面研究所 (NIDCR) 2021年的数据，工作年龄段的成年人中龋齿、牙周病和口腔癌的总体负担在过去二十年里变化不大。20-64岁的成年人中近90%患有龋齿，而45-64岁的成年人中几乎有一半患有牙周病。在老年人群中，牙齿缺失现象仍然非常普遍，75岁以上的成年人中超过一半的人剩余的牙齿少于21颗。这些疾病会损害关键的口腔和牙齿组织，经常需要临床干预。例如，龋齿会从牙釉质发展到牙本质-牙髓复合体，根据严重程度需要采取修复或根管治疗[2]。牙周病会破坏支撑牙齿的结构，常常导致牙齿丧失，而牙科植入物已成为最常见的替代疗法[3],[4]。
尽管在修复材料和种植学方面取得了重大进展，但目前的治疗方法仍无法完全复制天然牙齿组织的复杂性和功能性。例如，由于边缘间隙和细菌侵入，树脂与牙齿界面常常会引发继发性龋齿[5]；根管治疗虽然有效，但会永久性地去除牙髓，从而削弱牙齿的结构完整性并丧失本体感觉功能[6]；而植入物虽然能与骨结合，但缺乏牙周韧带的支持，并且不可避免地会出现边缘骨质流失——这种情况在植入后第一年最为明显——这种流失会因微生物菌群失调和宿主因素而加剧[7],[8]。此外，颞下颌关节 (TMJ) 疾病（如骨关节炎 OA）也体现了口腔和颅面健康的更广泛挑战，因为目前尚无能够改变疾病进程的治疗方法，而鉴于关节软骨有限的自我修复能力，迫切需要再生疗法[9],[10]。
为应对这些挑战，再生牙科作为一个跨学科领域应运而生，它将牙科材料科学与组织工程相结合，开发针对口腔疾病的先进疗法。成功的再生需要精心协调关键的相互依赖的生物过程，包括免疫调节、血管生成、干细胞激活和抗菌防御[11],[12],[13],[14]。受伤后，口腔组织会进入一个容易受到细菌感染的炎症状态。因此，有效的再生首先需要通过抗菌干预来控制病原体并减少炎症。同样重要的是精细调节免疫反应，特别是将巨噬细胞从促炎型转变为促再生型。这种免疫学转变能够激活内源性干细胞，这些干细胞不仅有助于新组织的形成，还能增强免疫调节。免疫细胞和干细胞共同促进血管生成，恢复愈合部位的血液供应。在这种促再生微环境中，干细胞分化并重建细胞外基质 (ECM)，最终恢复组织结构和功能。
将这些生物学要求转化为有效疗法需要先进的生物材料，而纳米材料在协调这些复杂过程中具有独特优势。它们的高表面积与体积比显著增强了生物活性，使其比传统材料具有更优的治疗效果[15]。例如，纳米颗粒能够高效穿透组织及细胞内空间，作为生长因子、核酸和抗菌剂的多功能载体。其可调节的大小、电荷、表面化学性质和降解性使得能够精确控制释放动力学，并在动态的口腔微环境中实现靶向递送[16]。除了被动递送外，功能性纳米颗粒还能主动调节免疫反应、减少氧化应激并影响细胞信号传导，从而促进再生。此外，纳米纤维和纳米拓扑支架能够模拟天然 ECM 的结构和生化信号。这些纳米级特性通过整合素介导的相互作用增强干细胞的黏附性，通过机械转导引导特定类型的细胞分化，并促进有序的基质沉积[17]。通过结合递送功能与结构和生物活性引导，纳米材料加速并增强了功能性牙齿组织的再生[18]。
本文旨在从四个关键维度批判性地评估当前用于再生牙科的治疗纳米材料的进展。首先，我们概述了最需要再生干预的口腔组织类型。其次，我们讨论了支持成功组织再生的基本生物过程，包括免疫调节、血管生成、干细胞激活和抗菌防御。第三，我们分类了针对这些过程设计的各种纳米材料平台，并强调了如何根据具体治疗目标调整其物理化学性质。最后，我们评估了体外和体内研究的临床前证据，说明了这些纳米材料如何与口腔组织相互作用以促进再生。虽然主要关注的是修复因口腔疾病受损的组织，但再生牙科也涵盖了应对与年龄相关的组织退化的策略[19]。先进的纳米材料结合干细胞技术，不仅具有修复损伤的潜力，还有助于恢复老化的牙齿组织，最终恢复其功能和患者的生活质量。
需要再生干预的口腔组织
根据口腔解剖学的狭义和广义定义（如图1所示），口腔组织包括牙齿（由牙釉质、牙本质和牙髓组成）及其支持结构（统称为牙周组织）。牙釉质是人体中最外层且最硬的组织，主要由高度有序的羟基磷灰石纳米晶体组成（约96%的矿物质化）[20]。由于形成牙釉质的成釉细胞（ameloblasts）会经历凋亡
协调口腔组织再生的治疗作用
基于上述特定组织的再生需求，再生被理解为一个高度协调的生物过程，涉及细胞增殖、分化和组织形态形成。这一过程大致分为三个相互重叠但不同的阶段：炎症消退、新组织形成和组织重塑[37]。在初始阶段，免疫细胞清除坏死组织和病原体，同时释放细胞因子和趋化因子以招募
用于治疗应用的纳米材料类型：简要概述
纳米材料的治疗效果取决于其物理化学性质的复杂相互作用，包括维度、组成、大小、形状、表面电荷和孔隙率[88]。广义上，纳米材料被定义为至少在一个维度上介于约1-100纳米范围内的材料（纳米物体），或者包含在此尺度上设计的内部或表面特征（纳米结构材料）[89]。根据维度不同，它们可以被分类为
用于口腔组织再生的治疗纳米材料开发：体外和体内研究
用于口腔组织再生的治疗纳米材料的设计和功能必须考虑到口腔内的恶劣和动态环境。作为消化系统的入口，口腔面临诸多挑战，包括唾液流动带来的治疗剂快速清除以及咀嚼产生的机械力[116]。为了将治疗剂保留在作用部位并延长其释放时间，出现了生物黏附性平台——包括水凝胶、贴片和薄膜结论与展望
再生牙科正从单纯的结构修复转向微环境工程，在这种工程中，只有当感染控制、免疫调节、血管生成和干细胞招募/定向引导同步进行而非孤立应用时，才能获得持久的效果。抗菌纳米结构和催化纳米酶可以抑制生物膜的形成；免疫调节材料可以减弱危险信号并重新编程巨噬细胞；促血管生成信号可以恢复血流并稳定缺损部位；
CRediT作者贡献声明
Hye Sung Kim：撰写——初稿。Hae-Hyoung Lee：撰写——初稿，监督，资金获取。Hwalim Lee：撰写——初稿，可视化。Jung-Hwan Lee：撰写——初稿，可视化，资金获取。Hae-Won Kim：撰写——审稿与编辑，监督，概念构思
作者声明没有利益冲突。
竞争利益声明
?作者声明没有可能被视为潜在竞争利益的财务利益/个人关系
致谢
本研究得到了韩国国家研究基金会（National Research Foundation of Korea）的支持（RS-2021-NR060095、RS-2023-00220408、RS-2024-00348908）。
