《Collagen and Leather》：Applications of nanomaterials in the diagnosis and treatment of thyroid disorders
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本综述系统评述了纳米材料与胶原在甲状腺疾病诊疗中的前沿进展。文章指出，尽管甲状腺疾病在内分泌系统中高发，但传统诊疗方法在精准度和疗效上存在局限。新涌现的纳米材料（如靶向纳米颗粒、金纳米颗粒、胶原支架等）通过其独特的理化性质，在提高病灶靶向性、超灵敏检测血清生物标志物、优化靶向给药和可控释放系统方面展现出革命性潜力。尤其值得关注的是，胶原作为一种天然的生物高分子纳米材料，其纳米结构形式在促进甲状腺细胞粘附、功能再生及作为植入式诊疗设备的理想基质方面具有广阔的生物医学应用前景。本文不仅总结了纳米材料在诊断（如生物传感、多模态成像）和治疗（如靶向给药、光热/光动力疗法）方面的最新突破，还着重讨论了多功能智能纳米平台在甲状腺疾病诊疗一体化中的开创性进展，并剖析了当前面临的临床挑战与未来发展方向。
引言：甲状腺疾病诊疗的困境与纳米医学的曙光
甲状腺疾病，包括功能异常（甲亢/甲减）和结构病变（结节/恶性肿瘤），是内分泌系统中最普遍的疾病之一，且发病率呈上升趋势。然而，当前诊疗手段面临诸多挑战：在诊断方面，常用的血清学免疫检测（如CLIA, ECLIA）耗时长且易受血清蛋白/抗体干扰；超声、CT、MRI等影像学技术对微小肿瘤（≤1 cm）的检测能力有限，且造影剂可能存在毒性。在治疗方面，左甲状腺素补充疗法是甲减的金标准，但其疗效受胃肠道吸收和脱碘酶活性影响；抗甲状腺药物（ATDs）存在肝毒性和粒细胞缺乏症风险；手术和放射性碘（131I）治疗晚期甲状腺癌效果欠佳，且常导致永久性甲减；对于放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAI-R DTC）或未分化甲状腺癌（ATC），系统疗法往往伴随严重的心脏损伤等毒性。
因此，常规甲状腺疾病管理在精准性、有效性和副作用方面面临瓶颈。纳米医学的兴起，为优化诊疗策略带来了突破性希望。纳米材料（结构单元1-100 nm）因其表面和量子效应展现出独特的热、生物和电磁特性。这些特性使其能够用于增强疾病诊断（如高敏生物传感器、更安全的造影剂）和治疗（如靶向药物递送、无创肿瘤消融）。在众多纳米材料形式中，纳米颗粒应用最为广泛，主要分为有机（聚合物NPs、脂质体、树枝状大分子）、无机（二氧化硅、半导体纳米颗粒、金纳米颗粒、碳纳米材料）、胶束、纳米凝胶、外泌体等。
值得注意的是，尽管合成纳米颗粒目前在生物医学应用中占主导地位，但越来越多的证据强调了胶原衍生纳米材料的卓越潜力。作为哺乳动物的主要结构蛋白，胶原独特的三螺旋纳米结构赋予其优异的生物力学性能和固有的生物相容性。与传统的合成纳米材料不同，胶原基系统具有自组装成纤维结构的能力，既能实现高效的治疗递送，又能主动参与组织再生和免疫调节——这对于需要长期药物释放或再生支持的甲状腺疾病至关重要。
纳米材料在甲状腺疾病诊断中的应用
纳米材料正成为甲状腺诊断领域的变革性工具。其可调的理化性质推动了生物传感器性能和成像参数的进步。
纳米材料基生物传感器：突破甲状腺生物标志物检测的灵敏度屏障
甲状腺生物标志物的准确检测对早期疾病诊断至关重要。纳米材料增强的生物传感器提供了潜在的解决方案。光学生物传感器（如荧光、LSPR、SERS、光纤生物传感器）和电化学生物传感器是两大主流。例如，金纳米花增强的溶胶-凝胶/PEG等离子体生物传感器实现了超灵敏降钙素检测（检测限0.707 pg/mL）。对于甲状腺球蛋白（TG），基于光纤的LSPR生物传感器实现了93.11 fg/mL的检测限，比常规方法灵敏100倍。在电化学传感中，AuNPs修饰的碳离子液体电极用于TSH检测，而基于MoS2@Ti3C2TxMXene NH的3D金纳米结构电极实现了T4的快速、高灵敏检测。
胶原的纳米纤维结构（50-500 nm原纤维）提供了出色的比表面积，显著提高了生物标志物捕获效率。其固有的细胞粘附基序（如RGD序列）允许生物识别元件（抗体、适配体）的直接固定，同时确保体内持久的生物传感器性能。此外，胶原对基质金属蛋白酶（MMPs，在甲状腺癌中过表达）的酶敏感性，能够实现肿瘤微环境（TME）响应性的信号放大，从而在最小化脱靶背景的同时产生局部化的检测信号。
纳米材料基成像方法：提升甲状腺结节诊断特异性的创新
纳米颗粒基分子成像因其卓越的靶向能力而革新了肿瘤诊断。这些工程化的纳米颗粒可以特异性识别并结合肿瘤相关表面生物标志物，从而通过多模态集成增强常规成像方式。
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超声成像：纳米超声造影剂主要分为微泡型纳米剂、固体纳米颗粒和液态氟碳纳米液滴。例如，靶向BRAFV600E的脂质纳米气泡在过表达该基因的甲状腺乳头状癌（PTC）肿瘤中诱导了更强的超声增强。靶向PAX8-PPARγ或SHP2的、包裹全氟戊烷（PFP）的PLGA-PEG纳米颗粒，在低强度聚焦超声（LIFU）照射下，均在体内显示出显著增强的肿瘤超声信号。
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计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）：纳米颗粒基造影剂显著提高了CT/MRI成像质量和对比度分辨率。金纳米颗粒是研究最广泛的CT造影剂，例如BSA和碘包被的金纳米簇（AuNCs@BSA-I）可用于区分良恶性结节。在MRI方面，钆（Gd）、铁（Fe）和锰（Mn）基化合物是主要的纳米级造影剂。例如，HER2靶向的Gd-DOTA-帕妥珠单抗纳米探针用于甲状腺癌成像。超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）可用于增强MRI。胶原是构建先进纳米生物复合物（NBCs）的理想基质，可同时增强成像并减轻常规造影剂的毒性。
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核医学成像：正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）能够无创可视化体内生理生化过程。放射性标记的纳米颗粒是纳米核医学的研究重点。131I标记的纳米示踪剂在甲状腺癌应用中占主导，例如HSA-MnO2-131I纳米颗粒用于ATC，以及131I标记的靶向整合素αvβ3的外泌体。99mTc纳米示踪剂主要用于研究淋巴结状况，例如99mTc-Sb2S3在甲状腺癌前哨淋巴结活检（SLNB）中显示出潜力。
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光学成像：包括荧光成像、光声成像（PAI）和拉曼成像。
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荧光成像：纳米材料可增强荧光成像。例如，猕猴桃皮碳点（KFP-CDs）仅在甲状腺癌细胞中显示强荧光。负载索拉非尼（SRF）和吲哚菁绿（ICG）的MnO2@HSA-帕妥珠单抗纳米系统实现了肿瘤特异性荧光成像。
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光声成像：聚吡咯（Ppy）因其强近红外光吸收特性被广泛用于PAI。例如，靶向半乳糖凝集素-3的Ppy纳米颗粒系统在注射后24小时经近红外照射，使PAI信号增强60%。Ppy-聚乙烯亚胺（PEI）-siILK纳米复合材料（PPRILK）在体内也显示出强烈的肿瘤特异性PA信号。
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拉曼成像：表面增强拉曼成像（SERS）通过将靶分子吸附到金属纳米结构上，显著放大拉曼信号。例如，结合AgNP胶体和甲状腺细针穿刺（FNA）冲洗液的SERS方法，结合深度学习，可提高癌症检测准确率。使用Ag纳米颗粒分析血清拉曼光谱差异，也能有效鉴别健康人、良性甲状腺结节和恶性病例。
纳米材料在甲状腺疾病治疗中的应用
纳米材料基术中示踪与胶原基组织再生
对于甲状腺癌患者，甲状腺全切术加中央区淋巴结清扫是主要手术方式。纳米材料的新兴应用通过术中导航、组织示踪和胶原介导的甲状腺再生来应对术后并发症挑战。
在术中示踪方面，碳纳米混悬液（CNs）临床应用最广。CNs含有150 nm的碳颗粒，由于淋巴管和毛细血管的通透性差异，能快速进入淋巴结但无法进入毛细血管。因此，CNs可选择性地使甲状腺和周围淋巴结变黑，从而与甲状旁腺组织清晰区分，便于彻底的淋巴结清扫。Meta分析显示，CNs的应用显著增加了淋巴结获取总数，并降低了暂时性甲状旁腺功能减退和低钙血症的发生率。
在组织再生方面，胶原的纳米结构形式（纤维、颗粒、水凝胶）表现出广泛的生物医学适用性。胶原支架能为甲状腺细胞提供粘附和功能再生的理想基质。例如，3D胶原水凝胶可用于荧光标记，定量评估肿瘤细胞增殖动力学，为在仿生环境中实时监测药物反应提供了平台。这为构建患者源性甲状腺癌类器官或球体进行个性化高通量药物筛选奠定了基础，能够基于患者自身肿瘤细胞在生物模拟环境中的实时代谢反应来快速确定有效治疗方案。
纳米材料在甲状腺疾病治疗中的其他应用
除了术中应用，纳米材料在甲状腺疾病系统性治疗中也发挥着重要作用，尤其是在靶向药物递送和能量疗法方面。
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靶向药物递送系统：纳米颗粒（如脂质体、碳纳米管、聚合物）可作为靶向药物载体，克服生物屏障，以高疗效、低毒性增强治疗递送。它们还能提高甲状腺肿瘤对放射性碘的敏感性。例如，负载多柔比星（Dox）的靶向整合素αvβ3的外泌体（Dox@iRGD-Exos-131I）实现了持续的肿瘤放射性蓄积。pH响应的MnO2@BSA-Cy5.5双模态探针靶向白蛋白受体，增强了肿瘤蓄积。负载索拉非尼和ICG的MnO2@HSA-帕妥珠单抗纳米系统实现了靶向递送和成像引导的治疗。
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能量疗法：纳米材料基疗法——光热疗法（PTT）、光动力疗法（PDT）和声动力疗法（SDT）——为肿瘤根除带来了希望。例如，前述的靶向半乳糖凝集素-3的Ppy纳米颗粒系统可用于成像引导的化学-光热协同治疗。Ppy-PEI-siILK纳米复合物可促进siILK在PTC细胞中的递送，有效抑制ILK表达和淋巴结转移，同时具备治疗递送和高对比度PAI成像的双重功能。
总结与展望
纳米材料为基础的方法为甲状腺护理中的持续挑战提供了变革性解决方案，将成像灵敏度和特异性提升到超越传统能力的水平，并彻底改革了传统的血清学检测。它们为手术和放疗引入了前所未有的精度，为放射性碘难治性病例开辟了靶向治疗的新途径，并最大限度地减少了系统毒性。最终，这些方法不仅承诺疾病管理，更承诺真正的功能恢复——这是标准激素替代疗法无法实现的目标。
本综述不仅综合了纳米材料（包括胶原基材料）在甲状腺疾病管理应用中的最新进展，还特别强调了新兴的智能多功能纳米平台及其在甲状腺疾病诊疗一体化中的突破性进展。同时，本文指出胶原基纳米材料在甲状腺疾病中的应用仍处于早期阶段，为未来发展带来了独特的机遇和挑战。未来的转化需要明确了解纳米材料基诊疗方法相较于传统方法的优势，并致力于解决其生物安全性、规模化生产和临床转化路径等问题。
