激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌患者的治疗：内分泌疗法之外的方法

《Journal of the Chinese Medical Association》：Management of hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer patients: beyond endocrine therapy

癌症治疗技术进步推动辅助/维持治疗应用，如CDK4/6抑制剂延长乳腺癌患者无进展生存期，但卵巢癌贝伐珠单抗维持治疗对总生存期无显著改善。研究显示部分治疗策略存在生存获益与毒副作用、经济负担的平衡难题，需更多真实世界数据验证其成本效益比。

　　

技术的进步使我们能够更好地理解癌症的起始、发展过程以及癌症与周围组织（肿瘤及其微环境[TME]）之间的相互作用，这促进了越来越多的新治疗方法的采用，以及生物标志物靶向或非特异性靶向药物在癌症治疗中的应用。^1–4 最近，随着这些癌症治疗领域的突破，^5–8毫无疑问，癌症控制得到了显著改善，患者的疾病控制生存期（无论是无进展生存期[PFS]还是无病生存期[DFS]）得以延长，甚至有可能提高总体生存期（OS）。当前的趋势是不断延长癌症患者的治疗周期，无论这些患者在初次治疗后是否仍有可检测到的肿瘤，从而形成了全新的癌症治疗格局，包括辅助治疗或维持治疗。越来越多的医生认为，癌症类似于许多慢性疾病，这些疾病会因急性发作而加重，例如糖尿病（DM）并发糖尿病酮症酸中毒（DKA）或高血糖高渗性非酮症昏迷（HHNK），高血压并发恶性高血压危象，终末期肾病并发急性肾衰竭等。如果初始的 primary 治疗能够成功治疗这种新诊断的癌症（即在急性加重时的严重癌症负担），使其达到最佳临床状态，无论是完全缓解还是至少是可接受的临床情况（如部分缓解），那么癌症就可以被定义为“伴有急性危机发作的慢性疾病”。因为如果急性加重能够得到适当的管理，后续的治疗应该能够维持稳定的临床状态，这与我们管理各种疾病的方式非常相似，例如使用有效的降糖药物来控制糖尿病患者的血糖水平。⁹¹⁰ 所有的努力都是为了尽量减少病情复发（如DKA或HHNK）或并发症的风险。这一目标可以通过辅助治疗或维持治疗来实现。辅助治疗和/或维持治疗不仅可以提供更好的机会来抑制肿瘤再生（隐藏的肿瘤细胞）并延缓肿瘤复发的时间（复发或转移），还可以保持患者的生活质量（QoL），并可能改善治疗效果，例如延长这些癌症患者的PFS和/或OS。

上述观点已经悄无声息地改变了我们的常规临床实践，并且这种变化得到了私人支付系统以及政府和/或学术协会推荐的指南的进一步推动，这些指南被作为首选的标准治疗（SOC）。¹¹¹² 激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌（HR+/HER2? BC）的管理就是一个例子，因为将周期素依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂整合到之前的SOC内分泌治疗（ET）中，已经塑造了当前的治疗指南，并在临床实践中得到了迅速采用。¹² 这一决定的依据包括以下几点：（i）几项针对转移性HR+/HER2? BC患者的III期随机临床试验（RCT）表明，使用CDK4/6抑制剂加ET治疗的患者PFS显著延长，尽管数据在OS方面并不总是一致；（ii）辅助ET加CDK4/6抑制剂显著降低了侵袭性和远处复发的风险，并且这种效果在治疗结束后仍能持续（NATALEE研究中，与单独使用ET相比，添加ribociclib的患者复发率降低了近30%；monarchE研究中，与单独使用ET相比，添加abemaciclib的患者死亡率降低了近16%）。¹²¹³ 晚期上皮性卵巢癌（SEOC）患者的治疗是另一个例子。GOG-0218和ICON7试验显示，贝伐单抗联合SOC化疗后再进行贝伐单抗维持治疗仅将平均PFS延长了2到4个月（GOG-218中为14.1个月 vs 10.3个月，ICON7中为24.1个月 vs 22.4个月），但这种PFS的改善并未转化为OS的改善。¹⁴ 然而，指南仍然推荐将含贝伐单抗或不含贝伐单抗的化疗作为晚期EOC患者的首选治疗。³¹⁴ 类似的问题也出现在使用多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂进行EOC患者的维持治疗中。指南建议对对铂类化疗有反应的高级别浆液性或子宫内膜样EOC患者，尤其是携带BRCA突变或同源重组缺陷（HRD）阳性的患者，使用PARP抑制剂维持治疗。¹⁴ 然而，根据临床相关风险因素，一项包含3609名患者的荟萃分析显示，PARP抑制剂维持治疗对生存期的益处可能仅存在于接受过初次细胞减灭手术的患者中，而不适用于间隔性细胞减灭手术的患者，特别是对于那些切除不完全的患者（有可见的残留病灶），前者的合并风险比（pHR）为0.61（95% CI, 0.48-0.77），后者则没有（pHR: 0.63, 95% CI, 0.36-1.09）。¹⁵ 另一项荟萃分析仅显示，与安慰剂相比，PARP抑制剂维持治疗在提高PFS方面效果有限，pHR为1.33（95% CI, 1.10-1.61），但在OS方面的改善并不显著，pHR为1.06（95% CI, 0.99-1.13）。¹⁶ 许多假设试图解释PFS和OS之间的差异，其中之一是交叉治疗的影响，因为最终几乎所有患者都会在一线或更高级别的治疗中接受PARP抑制剂治疗。此外，尽管许多不良反应（AEs）可以得到良好的处理而不会留下后遗症，但PARPi组中的不良反应确实显著更高，尤其是血液系统毒性，包括贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。¹⁶ 所有这些都会让读者感到困惑，因为我们都知道“没有痛苦就没有收益”。然而，我们不禁要问，这些痛苦是否值得承受，因为这些新的SOC策略成本高昂，给个人、家庭、社会、保险公司和政府带来了巨大的经济负担，即使是在高收入国家也是如此。当然，在低收入和中等收入国家（LMICs），这些高昂的费用更是难以承受。此外，这些辅助或维持治疗方法并非完全没有不良反应（AEs），其中一些可能会导致严重的治疗相关AEs，甚至威胁生命。¹⁷ 因此，如何在这些昂贵治疗中权衡收益与风险是一个复杂的问题，需要通过RCT和实际经验来确认绝对的收益与风险比。此外，如何平衡收益与风险并将其定义为高、中或低仍然是一个谜，特别是在为这些癌症患者选择和分配这些昂贵治疗方法时。基于“生命是无价的宝藏”这一公认的概念，“优先选择和分配昂贵治疗是否有益？”这个问题一直存在。

致谢

作者感谢台北女性癌症基金会的支持。

本研究得到了台北退伍军人总医院（V113C-152, V114C-039, V114B-015）和台湾国家科学技术委员会（110-2314-B-075-016 MY3和113-2314-B-075-057 MY3）的资助。