综述：双重靶向Bcl-2介导的细胞凋亡及协同作用通路：克服癌症治疗耐药性的组合策略

《Biochemical Pharmacology》：Dual-Targeting Bcl-2-Mediated apoptosis and synergistic Pathways: Combinatorial strategies to overcome therapeutic resistance in cancer

癌症化疗耐药性主要由Bcl-2家族蛋白过度表达介导，新型联合疗法通过协同抑制Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1及p53/MDM2通路、表观遗传修饰、自噬调控和激酶抑制，有效克服耐药并恢复凋亡功能。

　　

Jiongjia Cheng|Haiying Wang|Yuchi Zhang|Guangxiang Liu

南京晓庄大学环境科学学院，中国南京211171

摘要

凋亡途径的失调是癌症的一个显著特征，这促使促凋亡激活成为肿瘤学中的基本治疗策略。B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族蛋白是线粒体凋亡的主要调节因子，其抗凋亡成员在癌细胞存活中起着关键作用。在多种癌症类型中，抗凋亡Bcl-2蛋白的过度表达是驱动癌细胞逃避凋亡并产生化疗耐药性的普遍机制。然而，仅依靠诱导抗凋亡Bcl-2蛋白下调的药物进行治疗已被证明效果不佳。值得注意的是，Bcl-2抑制剂与其他抗肿瘤药物之间的协同作用为开发双靶点治疗方案提供了有力支持。本文全面综述了双靶点凋亡调节的最新进展，重点介绍了同时抑制抗凋亡Bcl-2家族蛋白及相关协同途径的策略。新兴证据表明，Bcl-2/B细胞淋巴瘤超大（Bcl-xL）/髓系细胞白血病1（Mcl-1）抑制剂（如venetoclax及其衍生物）与p53/murine double minute 2（MDM2）破坏剂、表观遗传修饰剂（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂）、自噬调节剂或激酶抑制剂联合使用可产生协同效应。这些合理设计的联合疗法能有效抑制替代抗凋亡蛋白的补偿性上调，克服由Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1驱动的耐药性，并恢复凋亡缺陷型癌症亚型的药物疗效。这一范式转变通过同时阻断多个生存轴来建立持久的治疗反应，为精准肿瘤学的发展带来了巨大潜力。

引言

传统的癌症治疗方法（如化疗药物）在过去几十年中发挥了重要作用，至今仍是晚期恶性肿瘤的首选[1]、[2]。然而，它们也伴随着已知的副作用以及身体和心理上的挑战[3]。例如，由于缺乏选择性，化疗可能会损伤正常细胞，并因药物快速代谢和耐药性的产生而降低其抗癌效果[4]、[5]、[6]。目前，特定癌细胞群体对化疗药物的固有耐药性仍然是一个普遍存在的问题[7]。尽管患者最初对化疗有积极反应，但随后常常会发展出耐药性并导致疾病复发[8]。癌症耐药性的产生源于多种潜在机制，包括肿瘤异质性、细胞水平的变化、遗传因素以及其他最近被发现的新途径[9]、[10]。

在某些癌症治疗中，化疗药物通过激活凋亡途径引发一系列细胞反应，而凋亡通常是细胞死亡的最主要机制[11]。作为凋亡的关键调节因子，B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白及其类似蛋白会抑制凋亡，从而影响化疗的效果[12]、[13]。在大多数肿瘤组织中，研究人员观察到抗凋亡Bcl-2蛋白的水平明显高于正常细胞[14]。肿瘤利用Bcl-2家族成员的抗凋亡活性来逃避程序性细胞死亡，导致不受控制的增殖和对传统疗法的耐药性[15]、[16]。在某种程度上，降低抗凋亡Bcl-2蛋白的表达可以促进癌细胞的凋亡，从而通过靶向凋亡途径恢复细胞存活与死亡之间的平衡[17]、[18]。因此，在过去二十年里，针对抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂研究兴趣显著增加[19]、[20]。本文概述了凋亡途径和Bcl-2家族蛋白，并特别关注同时调节抗凋亡Bcl-2蛋白及其他相关途径的抑制剂的发展。

章节摘录

Bcl-2家族蛋白：凋亡的关键调节因子及其治疗潜力

凋亡途径的失调是癌症的标志，使恶性细胞能够逃避细胞死亡并失控增殖[21]。Bcl-2蛋白家族在凋亡调节中起着关键作用，决定了细胞的命运[22]。这些成员的表达和活性受到多种信号途径的严格调控，包括由生长因子、应激反应和发育信号触发的途径[12]、[23]。这些蛋白具有Bcl-2同源性（BH）

双靶点治疗策略：Bcl-2家族抑制剂与互补疗法的协同组合

化疗已从外科和放射治疗发展为更加系统的方法，涉及根据个体患者具体需求定制的药物组合[5]、[59]。抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1）以及促凋亡执行蛋白Bax和Bak共同形成了一个生存屏障，使肿瘤对传统疗法产生耐药性[60]。随着协同作用的出现，癌症治疗领域正在经历一场变革

结论与展望

结合Bcl-2家族蛋白抑制剂与其他途径调节剂的多靶点策略不仅能够抑制癌细胞的增殖，还能恢复细胞在应对细胞应激或损伤时进行凋亡的天然能力。在这些联合疗法的开发和测试方面已经取得了令人鼓舞的进展，众多临床前研究证实了它们的有效性。随着研究的深入，我们对这些机制的复杂性有了更深入的理解

作者贡献声明

Jiongjia Cheng：撰写——初稿、可视化、资金获取、正式分析、概念构思。Haiying Wang：撰写——审稿与编辑、正式分析。Yuchi Zhang：撰写——审稿与编辑、软件操作。Guangxiang Liu：撰写——审稿与编辑、项目监督、项目管理。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（22207055、J.C.；21801127、H.W.；22408180、Y.Z.）和南京晓庄大学基金（4172135、J.C.）的支持。